1、1,1 概 述,制定药品质量标准的目的和意义药品质量标准的分类药品质量标准制订的基础药品质量标准制定的原则药品质量标准起草说明,一. 制定药品质量标准的目的和意义,制定药品标准,3,药 品 标 准,国家药品标准,企业药品标准,中华人民共和国药典2010版药品注册标准临床试验用药标准监测期药品标准,使用非成熟、非法定方法标准规格高于国家法定标准,二. 药品质量标准的分类,4,药品注册标准,SFDA批准给申请人特定的药品标准， 生产该药品生产企业须执行该注册标准 标准不得低于中国药典规定。,China Food and Drug Administration,CFDAhttp:/,5,临床试验用药
2、品标准,研制新药须按规定报送研制方法、质量指 标、药理及毒理试验结果等资料和样品 经批准后可进行临床试验； 临床试验期间有效； 供研制单位与临床试验单位使用,6,监测期药品标准,新药自批准生产日起不过5年间遵循的标准 监测期内SFDA不批准其他企业生产、改 变剂型和进口。,7,企业药品标准,药品生产企业研究制定并用于其药品质 量控制的标准。 企业内部标准，非法定标准， 高于法定标准,8,三. 药品质量标准制定基础,文献资料的查阅及整理全新创新药物：结构相似化合物的资料作参考仿制药物：系统查阅有关文献资料全面分析药物的研制、开发和生产结果药物结构、理化性质、杂质与纯度及内在稳定性影响药品质量生产
3、工艺过程、贮藏运输条件药物生物学特性(药理、毒理和药代动力学),9,四.药品标准制定的原则,科学性,先进性,规范性,权威性,药品质量标准制订的原则,1、安全有效性 :毒副作用小、疗效肯定2、先进性3、针对性: 注射用药、麻醉用药内服药外用药4、规范性,坚持质量第一，充分体现 “安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则,11,科学性,考虑来源、生产、流通及使用等环节影响药品质量的因素;设置科学检测项目；建立可靠检测方法；规定合理判断标准、限度,12,先进性,质量标准反映现阶段国内外药品质量控制的先进水平；注重新技术和新方法应用；采用国际药品标准的先进方法；促进我国药品标准的国际化,13,规
4、范性,按药监部门法律、规范和指导原则要求；药品标准的体例格式、文字术语、计量单位、数字符号及通用检测方法等统一规范,权威性,国家药品标准具有法律效力体现科学监管理念,14,五.药品质量标准起草说明,原料药质量标准起草说明内容新增制剂标准起草说明内容质量标准修订的说明,起草说明的原则,质量标准的起草说明 1、起草说明是质量标准的注释； 2、密切结合质量研究的结果； 3、结合生产样品的实测情况； 4、稳定性考察结果。,1、原料药质量标准的起草说明应包括下列内容： 有关概况 生成工艺 标准制定的意见和理由 与国外药典或原标准对比，并对本标准进行评价 起草单位和复核单位意见 主要参考文献,起草说明的原
5、则,2、新增制剂标准的起草说明还应包括：,3、上版药典已收载品种的修订说明 对修订部分，根据具体情况予以说明；对不修订部分，要写出综合材料说明理由4、其他 要阐明曾经做过的有关实验，提供实验资料,处方 制法 标准制定的意见和理由,18,2 药品质量研究主要内容,药品名称性状鉴别检查含量测定储藏,19,一. 药品名称,1.药品的名称应明确、简短、科学。同类药物尽量用已确定的词干以体现其系统性。2. 药品的名称包括 中文名、汉语拼音名和英文名三种。,20,通用名称：列入国家药品标准的药品名称中文名称：按中国药品通用名称（CADN）原则命名。英文名称：采用国际非专利药名(International
6、Nonproprietary Names, INN) 命名。,21,避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药名。4. 仿制药物的中文名称，尽量与外文名相对应，一般以音译为主 如：Morphine 吗啡5. 化学名应根据中国化学会化学命名原则并结合IUPACNamenclature of Chemistry命名6. 对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱,22,性状：外观、臭、味溶解度物理常数：相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数等。 评价药品质量指标 鉴别 纯杂程度,二. 性状,23,（一）外观与臭味,外观：外观
7、性状大多仅作一般性描述臭： 药品本身所固有的，不包括杂质的异臭味： 具有特殊味觉的药品，应该加以记述 毒、剧、麻药不作“味”的记述,（二）溶解度,是药品的一种物理常数 测定方法：,每5min振摇1次,30min内观察溶解情况,供试品,25,三. 鉴别,物理性质,药物真伪,生物学特性,化学性质,26,鉴别,药物的真伪,27,鉴别试验选择原则专属性、灵敏性，简便性;尽可能采用药典收载的方法;化学法和仪器法结合：选24种方法;原料药：光谱法；制剂：色谱法,28,四. 检查,安全性,有效性,纯 度,均一性,药物,安全性 热原、异常毒性、刺激性、降压物质、细菌内毒素、无菌等有效性 以动物试验、临床疗效评
8、价 均一性 溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利用度等 纯度要求 杂质检查、主药含量,1、一般杂质的检查 指对氯化物、硫酸盐、重金属等项目的检查2、特殊杂质的检查 3、有关物质属于特殊杂质,（一）杂质检查的内容,研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化 色谱法要研究其分离能力,（二）对杂质检查的基本要求是：,（三）确定杂质检查及其限度的基本原则,1、针对性 对于一般杂质检查，针对剂型及生产工艺，尽可能考察有关项目 对特殊杂质，应针对工艺及贮藏过程确定待检查的杂质数量及限度 2、合理性 合理确定检查项目和杂质限度，从安全有效的角度，确定杂质限度标准,31,杂质检查项目确定,定性或确证
9、结构含量0.1%杂质；0.1%强烈生物作用杂质；毒性杂质及稳定性试验中降解产物,32,规定的试验方法测定药品（原料及制剂）中有效成分含量化学、仪器、或者生物测定法。,五. 含量测定,33,含量测定方法选择原则含量测定方法验证含量限度制定,34,含量测定方法选择原则,针对性：被分析药物理化和生物学特点依据：文献、理论及试验依据； 参考和采用药典的方法,35,1、原料药首选容量分析法 2、制剂首选色谱法 3、酶类药物首选酶法 4、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法5、同一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。,36,化学原料药首选容量分析法：准确，重现，精密色谱法：多组分药物、其他方法易
10、受杂质干扰的药物药物制剂首选色谱法（HPLC); UV(辅料不干扰）研发药物比较多种测定原理不同的方法，择优,含量测定中分析方法的验证,对实验室等内容的要求 符合GLP要求 2. 分析方法的验证 (效能指标),容量分析法 0.2% 99.7100.3% UV法 1% 98 102% HPLC 2% 98 102%氧瓶燃烧法 93.0107.0%,如 方法 RSD 回收率,含量限度的确定,3、根据主药含量的多少,如：维生素B1原料药 99.0% 片 剂 90.0 110.0% 注射液 93.0 107.0%,1、根据不同的剂型,2、根据生产的实际水平,主药含量大，易分布均匀，要求严些 主药含量少
11、，难以分布均匀，要求宽些,39,含量测定方法验证,实验室要求仪器设备：计量检定；试剂：符合试剂标准试验操作者：良好专业素质分析方法验证 分析方法：容量分析，分光光度，HPLC 验证内容：精密度，准确度，线性，专属性， 灵敏度,40,含量限度制定,原料药重量百分数表示数值准至0.1%；98.5%制剂标示量百分数表示药物剂型、生产水平、主药含量多少和所用分析方法；多数95.0%105.0%,41,六. 贮藏,药品生产后至临床使用前的保管与贮存要求；温度、湿度、光线、容器包装及封闭状态等。,避光：系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器密闭：系指将容器密闭，以防止尘土及异
12、物进入密封：系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染阴凉处：系指不超过20 凉暗处：系指避光并不超过20 冷处：系指210 ,贮藏条件:,43,药品稳定性: 保持理化性质和生物学特性不变的能力目的：考察药物在温度、湿度、光线等影响下随时间变化的规律；为药品生产、包装、贮存、运输条件提供依据，建立药品有效期,药品稳定性试验分类与目的,44,稳定性试验：影响因素、加速与长期试验供试品要求影响因素试验：1批供试品加速试验与长期试验：3批供试品,45,1. 影响因素试验,目的：探讨药物固有稳定性、了解影响稳定性因素及可
13、能降解途径与降解产物，为生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供依据。原料药摊成规定厚度(5mm, 疏松原料药10mm）制剂除去外包装,46,高温试验：60放10天, 于5天和10天测定明显变化，40同法测定；高湿试验：25, 相对湿度905% 放10天, 同时准确称定试验前后供试品重量吸湿增重5%, 755%同法做；饱和NaCl：751% KNO3：92.5%强光照射试验：照度4500 lx500 lx 放10天, 检查外观, 按稳定性重点考察项目检测破坏试验：pH与氧对药物稳定性影响,47,药物置于模拟极端气候条件下的稳定性考察目的：加速药物化学或物理变化，为制剂设计、包装、运输、贮存提供资料。 402, 755% 湿度, 放6个月, 分别于1个月、2个月、3个月、6个月各取样一次，按稳定性重点考察项目检测。 上述条件下，检测6个月内供试品不合质量标准，在中间条件（302，605% 湿度（NaCrO4饱和溶液）加速试验。,2. 加速试验：3批市售包装,
