1、课程小结,药物制剂技术,药典,药典,剂型的作用,GMP,常用术语,新药研发,老药改造,药物制造,交叉学科：浸出技术粉体学流体力学高分子材料学化学动力学,质量评价,剂型的分类,新药研发,确定合适剂型,怎么确定,药物性质,疾病需要,市场需要,成本控制,剂型确定,工艺,工艺选择,辅料确定,老药改造为什么要改造根据改造需要确定剂型,药剂制造,液体制剂,固体制剂,半固体制剂,气雾剂,无菌制剂,溶液剂,乳剂,混悬剂,散,颗粒,片,胶囊,滴眼剂等,注射剂,水针,大输液,粉针,软,硬,丸,制备工艺、常用辅料、常见设备,粉体学,表面活性剂,灭菌技术、附加剂,浸出技术,质量评价：制剂通则稳定性研究定性鉴别定量分析
2、,液体制剂,液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，可供内服和外用。特点质量要求液体制剂有几种： 1、按分散系统分类2、按给药途径分类,1、按分散系统分类,低分子溶液剂,1nm,高分子溶液剂,1-100 nm,溶胶剂,1-100 nm,乳剂,100 nm,混悬剂, 500nm,（100 nm）,均相,非均相,重力不稳定性,聚结不稳定性,（1-100 nm）,2、按给药途径分类,a、内服b、外用皮肤用 洗剂、搽剂五官科 洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂腔道 灌肠剂、灌洗剂,常用溶剂,极性：水、甘油、DMSO（万能溶剂）半极性溶剂：乙醇、丙二醇、PEG非极性：脂肪油、液体石蜡、乙
3、酸乙酯,增加药物溶解度的方法,1、制成可溶性盐2、引入亲水基团3、加入增溶剂4、加入助溶剂5、使用潜溶剂,一、增溶剂二、助溶剂三、潜溶剂四、防腐剂五、矫味剂六、着色剂其他：抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂,常用附加剂,混悬剂常用的稳定剂,助悬剂润湿剂絮凝剂与反絮凝剂,乳剂,定义：乳剂(emulsions)，又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。 特征：热力学不稳定体系（聚集）和动力学不稳定体系（沉降或漂浮）。,乳剂的基本组成水相 water phase（W）水或水溶液；油相oil phase（O）与水不相混溶的有机液体乳化剂em
4、ulsifier防止油水分层的稳定剂,乳剂的作用特点,乳剂临床应用广泛，可以口服、外用、肌肉、静脉注射，其作用特点为： 液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利用度高； 油性药物的乳剂剂量准确，服用方便； O/W型乳剂可掩盖不良味道； 外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激； 静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性。 亚微乳、纳米乳可提高药物稳定性，降低毒副作用；增加体内吸收；使药物缓释、控释或具有靶向性等。,乳化剂的种类,1. 表面活性剂类乳化剂2. 天然乳化剂3. 固体微粒乳化剂4. 辅助乳化剂,表面活性剂,表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。 表面活性剂：具有很强表面活性、能使液
5、体的表面张力显著下降的物质。 结构特征：“双亲”结构（一端亲水一端亲油）-亦称为双亲分子正吸附：表面活性剂在溶液表面层聚集的现象。,表面活性剂的分类,一、离子表面活性剂（一）阴离子表面活性剂（二）阳离子表面活性剂（三）两性离子表面活性剂二、非离子表面活性剂脂肪酸甘油酯多元醇型聚氧乙烯型聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,（二）亲水亲油平衡值定义：HLB(hydrophile-lipophile balance)系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。 HLB值范围： HLB 040，其中非离子表面活性剂HLB 020，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。,H
6、LB值计算： (1)多元醇型和聚乙二醇型非离子表面活性剂： HLB(2)大多数多元醇脂肪酸酯： HLB20（1S/A） S为酯的皂化价，A为脂肪酸的酸价。(3)混合的非离子表面活性剂： HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb) (4)官能团HLB计算法： HLB=(亲水基团HLB)+(亲油基团HLB)+7 并不是所以表面活性剂HLB值能用算式计算，须用实验方法加以验证。,Krafft点：离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高至某一温度时，其溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点。,起昙与昙点：因加热聚乙烯型非离子表面活性剂溶液发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点
7、（cloud point）。,（三）Krafft点和昙点,表面活性剂的基本特征,（一）临界胶束浓度胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合的粒子，称为胶束。 临界胶束浓度（critical micell concentration, CMC）：表面活性分子缔合形成胶束的最低浓度。CMC的大小与物质的结构、组成有关。,1. 表面活性剂类乳化剂,（1）阴离子型表面活性剂（常用于外用乳剂）O/W型：硬脂酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙（2）非离子型表面活性剂 W/O型：聚甘油
8、硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、Span（20，40，60，80） O/W型：单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、Tween （20，40，60，80）、Myrij（45，49，52）、 Brij（30，35）、Poloxamer 188/Pluronic F68,2. 天然乳化剂,阿拉伯胶西黄蓍胶明胶杏树胶卵磷脂胆固醇其它：白芨胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等均为弱的O/W型乳化剂，多与阿拉伯胶合用起稳定剂作用,3. 固体微粒乳化剂,这一类乳化剂为微细不溶性固体粉末，能被油水两相润湿到一定程度，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质影响，和非离子表
9、面活性剂合用效果更好。 O/W型乳剂：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等，接触角90，易被油润湿。,4.辅助乳化剂,辅助乳化剂(auxilialy emulsifying agents)：指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。 (1)增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等。 (2)增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。,（1）油中乳化法(emulsifier in oil method) 又称干胶法。本法适用于阿拉伯胶
10、或阿位伯胶与西黄蓍胶的混合胶作为乳化剂制备乳剂。（2）水中乳化法(emulsifier in water method) 又称湿胶法。,（三）乳剂的制备方法,（3）混合法 上述三种方法制备初乳时，不同油类所油水胶比例遵循: 油 ： 水 ： 胶 植物油 4 : 2 : 1 挥发油 2 : 2 : 1 液体石蜡 3 : 2 : 1 初乳剂制成后，再加连续相至规定量混匀。,（4）新生皂法（nascent soap method）将油相（如植物油含少量硬脂酸、油酸等有机酸）和水相（含碱如氢氧化钠、氢氧化钙或三乙醇胺）在一定温度混合时（发生皂化反应），两相界面上生成的新生皂类作为乳化剂产生乳化的方法。适
11、用于乳膏剂的制备。 +Ca(OH)2二价皂W/O型乳剂 +KOH、 NaOH、三乙醇胺一价皂O/W乳剂 （5）两相交替加入法(alternate addition method)向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂；乳化剂用量较多时，适合使用本法。,（6）机械法此法制备乳剂不考虑混合顺序。（7）复合乳剂的制备二步乳化法：例如，W1O亲油性乳化剂（如Span）制成W1/O型一级乳， W2 W1/O型一级乳亲水性乳化剂（如Tween）制成W1/O/W2型复乳。,常用乳化设备,乳钵和杵棒 搅拌机 胶体磨 超声波乳化装置 高压乳匀机,
12、固体制剂,固体制剂的制备工艺,图41 固体剂型的制备工艺流程图,粉碎的意义,有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。,3粉碎方法,常用的粉碎方法有：闭塞粉碎、自由粉碎、循环粉碎、低温粉碎和混合粉碎。粉碎设备常用的有：研钵、球磨机、万能粉碎机、流能磨等。,筛分,借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群。如颗粒剂、散剂等都有粒度要求；在混合、制粒、压片等单元操作中较均匀的粒子群对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度等具有显著的影响。目,（四）
13、混合,1混合两种以上的物料均匀混合的操作统称为混合。混合操作以物料均匀一致为目的。2混合方式混合过程存在三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合。混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后扩散的作用增加。3混合的影响因素物料的粉体性质的影响：如粒度分布、粒子形态及表面状态、离子密度及堆密度、含水量、流动性等；设备类型的影响：如混合机的形状及尺寸，材质及表面情况等；操作条件的影响：如物料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。,为达到均匀的混合效果，应考虑以下因素：,组份的比例 组份的密度 组份的吸附性与带电性 通常可加少量表面活性剂，也有人用润滑剂作抗静电剂。含液体或吸湿性组
14、份 可在混合前采取相应措施。如处方中有液体组分时，可用处方中其他组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显湿为止。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：若含有结晶水，则可用等摩尔无水物代替；若是吸湿性很强的药物，则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。含可形成低共熔混合物的组分,4混合设备混合设备分为容器旋转型和容器固定型。容器旋转型混合机：水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机；容器固定型混合机：搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。（五）分剂量 按剂量要求分装的过程叫分剂量。常用方法有：目测法，重量法，容量
15、法三种。,二、颗粒剂的制备,（1）制软材。是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起。（2）制湿颗粒。通常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网而成颗粒的方法。流化（沸腾）制粒，亦称“一步制粒法”将物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。（3）湿颗粒的干燥，除了流化（或喷雾制粒法）制得的颗粒已被干燥外，其他方法必须加以干燥。（4）整粒与分级。（5）质量检查与分剂量。,片剂,一、概述片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。1片剂的优点，包括：剂量准确，含量均匀；化学稳定性好；携带、
16、运输、服用方便；由于片剂体积小，外观光滑，因而使用方便。生产机械化、自动化程度高，产量大，成本及售价较低；可制成不同类型的各种片剂，能适应医疗用药的多种要求。用于口服，也可用于舌下、口腔粘膜等；可调节片剂中药物的释放速度，可调节片剂中药物的释放部位。,2片剂的缺点，包括：婴、幼儿和昏迷病人服用困难。压片时加入的辅料，又是影响片剂的溶出和生物利用度。如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。,二、片剂常用的辅料,片剂由药物和辅料两部分组成。辅料是片剂中除主药外其他一切物质的总称，亦称赋形剂，为非治疗性物质。片剂常用的辅料一般包括稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。加入辅料的目的是改善药物
17、的流动性、粘结性、和可压性，利于片剂成型，同时使片剂遇体液能快速崩解、溶解、吸收而产生药物应有的疗效。各种常用辅料,片剂的制备,制法分类,制粒压片,直接压片,湿法制粒压片干法制粒压片空白颗粒压片,粉末直接压片结晶直接压片,药物,对湿、热稳定的,湿法制粒压片,对水、热不稳定，有吸湿性或采用直接压片法流动性差的,干法制粒压片,对湿、热不稳定且剂量小（25mg）,空白颗粒压片粉末直接压片,结晶性或颗粒性药物 流动性、可压性好,结晶直接压片,原料稀释剂吸收剂,颗粒,片剂,粉碎,过筛,混合,润湿剂、粘合剂、崩解剂,制粒,干燥,整粒,润滑剂、崩解剂、挥发性成分,混合,压片,(包衣),质量检查,混合,（四）
18、片剂成型的影响因素,（1）压缩成型性： 药物塑性大，可压性好，若弹性较强，则可压性差，压片时易发生弹性形变，发生裂片和松片等现象。弹性大的物料压片时需加入塑性大的辅料。（2）药物的熔点及结晶状态： 药物的熔点低，压片时受压和颗粒相互摩擦产生热量，相邻颗粒接触点局部升温会发生熔融现象，压力解除后，熔融的部位重新结晶形成固体桥，使众多颗粒借固体桥联结起来，固体桥越多片剂的硬度越大。,（3）粘合剂和润滑剂 一般粘合剂用量大片剂易成型；疏水性润滑剂用量过大，会减弱颗粒间的结合力，造成片剂硬度降低。（4）水分 颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂成型。适量的水分在受压时被挤到颗粒表面，从而使颗粒易于
19、相互靠近，易于片剂形成；另外被挤到颗粒表面的水分可溶解颗粒中可溶性物质，水分挥发后重新结晶形成固体桥，增大片剂的硬度。颗粒的含水量过多压片时易发生粘冲。（5）压力 一般情况下压力增加，片剂的硬度增加，但当压力超过一定范围后，对片剂硬度的影响减小。加压时间延长有利于片剂成型，增加片剂的硬度。,片剂制备中可能发生的问题及其原因,（1）裂片 片剂发生裂开的现象叫做裂片。若片剂的顶部裂开，习惯上称为顶裂，是裂片的常见形式。压片时压力分布不均匀以及由此带来的弹性复原率的不同是造成裂片的主要原因。解决的关键是使用弹性小、塑性大的辅料。（2）松片 片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。增加硬度即可解决
20、。如改善物料的可压性，更换粘合剂或润滑剂，增加压力和延长压缩时间等。（3）粘冲 片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片剂表面粗糙不平或有凹痕的现象为粘冲；片剂的边缘粗糙或有缺痕为粘模。原因有：颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，应根据实际情况确定原因加以解决。,（4）片重差异超限片剂重量差异大，意味着每片中的主药含量不一致。因此，必须控制片重差异在一定范围。药典规定：平均片重0.3g以下者，片重差异限度为7.5%；平均片重0.3g或以上者，片重差异限度为5%。检测方法为取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再精密称定每片片重，每片
21、片重与平均片重比较，超出差异范围者不得多于2片，并不得有1片超出差异范围的1倍。出现片重差异超限的原因有：颗粒流动性不好，应重新制粒或使用较好的助流剂；颗粒内细粉太多或颗粒大小相差悬殊，应除去过多细粉或重新制粒；加料斗内应保持有1/3量以上的颗粒；冲头与模孔吻合性不好，应更换冲头、模圈。,（5）崩解迟缓除口含片、咀嚼片、缓释片及要求作溶出度、释放度检查的片剂等不需作崩解时限检查外，一般片剂都应在规定的条件和时间内在规定的介质中崩解。一般压制片应在15min内崩解完全。包衣片崩解时限可延长至30min；肠溶片应先在人工胃液中检查2h，不得有裂缝、崩解或软化现象，然后转入人工肠液中检查，1h内应完
22、全崩解。,（6）溶出超限 若人体的吸收过程没有问题，则药物的溶出即为吸收的限速过程。由于片剂的体外溶出与体内吸收呈相关性，因此，溶出度成为反映或模拟体内吸收情况的重要指标，在片剂的质量评价上有重要意义。崩解仅仅是药物溶出的最初阶段，而后面的继续分散和溶解过程，崩解时限检查是无法控制的，而溶出度检查却包括了崩解及溶解过程，因此研究溶出度就有更重要的意义。国外药典从70年代就相继收载了溶出检查法，我国在1985年版药典中正式收载了溶出度检查，这些年来，各国药典收载溶出度检查的品种呈上升趋势，药典规定溶出度检查是为了用药安全有效，起着评价固体制剂质量和疗效的作用。,（7）片剂含量不均匀 含量均匀度系
23、指小剂量片剂中每片含量偏离标示量的程度。小剂量片剂是指每片标示量小于10mg或主药含量小于片重5%的片剂。所有造成片剂重量差异过大的因素，都可造成片剂中药物含量不均匀。此外混合不均匀和可溶性成分的迁移是小剂量药物片剂含量不均匀的两个主要原因。,片剂的包衣,片剂包衣是指在片剂（素片或片芯）外包上一层用适宜材料构成的衣层。包衣片可分为：糖衣片，主要用糖作为包衣材料；薄膜衣片，包高分子材料形成薄膜衣层；肠溶衣片：包在胃中不溶而在肠液中可溶的衣层。包糖衣工艺,灭菌与无菌制剂,灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无
24、菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。,洁净技术洁净室级别,灭菌与无菌技术,药剂学中,物理灭菌法,化学灭菌法,无菌操作法,灭菌法,概述物理灭菌技术,干热灭菌法湿热灭菌法过滤灭菌法射线灭菌法,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线方法；也可通过过滤杀灭或除去微生物,注射剂一般质量要求,所有各种注射剂，除应有制剂的一般要求外，还必须符合下列各项质量要求： 无菌；注射剂内不应含有任何活的微生物，必须符合中国药典无菌检查的要求。 无热原：注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂，必须是热原检查合格的。 澄明：溶液型注
25、射剂内不得含有可见的异物或混悬物，应符合卫生部关于澄明度检查的有关规定。 安全：注射剂必须对机体无毒性反应和刺激性。,注射剂一般质量要求,等渗：对用量大、供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。 pH值：注射剂应具有与血液相等或相近的PH值。 稳定：注射剂必须具有必要的物理稳定性和化学稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。 降压物质：如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定。此外，有些注射剂还应检查是否有溶血作用、致敏作用等，对不合规格要求的严禁使用。,注射剂处方组分,注射用原料：注射剂必须采用注射用原料，且必须符合药典或国家药品质量标准。获得注射用原料后，为防止批号间的质量差
26、异，用于生产前需做小样试制，各项检验合格后方可使用注射用溶剂：包括注射用水和注射用油以及其他其他注射用非水溶剂,注射剂处方组分,注射用水：中国药典规定：注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水。纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。纯化水可作为配制普通药剂的溶剂或实验用水，不得用于注射剂的配制。,注射剂热原,热原：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原。热原是微生物的一种内毒素，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分。大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌，霉菌甚至病毒也能产生热原。,注射剂热原,热原的性质：耐热性：60加热1h不受影响，100加热也不降解，250：3045min；200：60min；180：34h可彻底破坏。通常注射剂的热压灭菌法中热原不易被破坏。过滤性：体积小，约为15nm，一般的滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性炭吸附。水溶性：结构上有多糖，可溶于水。不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。其它：能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂等破坏。超声波及某些表面活性剂也能使之失活。,注射液生产工艺流程,灭菌参数冻干技术,
