1、慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒发病率逐年增加，是严重的公共健康问题,心肌病变或心室容量、压力超负荷导致心排血量下降所出现的临床综合征各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段,既往认识神经体液因子紊乱心肌重构目前:治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定，部分逆转心肌重构，多数最终走向终末期心力衰竭神经体液机制仍不能完全解释其病程进展,心衰是多种病因引起的一种病理生理状态,肾素-血管紧张素系统的新成员交感神经系统的新作用衰竭心脏代谢重构机制心衰发病机制的基因研究现状炎症反应与心力衰竭的新认识,心力衰竭发病新机制,肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活是心衰发生发展的重要决定因素，抑制AngII水平
2、和活性是心衰治疗的主要目标之一一种血管紧张素转换酶同系物，命名为血管紧张素转换酶2（Angiotensin convering enzyme2，ACE2），针对ACE2的基因和药物治疗将可能成为控制RAS过度激活的一个新方向,ACE2：,结构：ACE2蛋白结构上有42%成分与ACE保持一致表达：部位局限，主要在：心脏、肾脏和睾丸效应：主要生物学效应是降解ANGII，产生ANG1-7,AT1受体血管收缩细胞增殖肥厚,AT2受体,AT1-7受体,无活性片段,ACE2在RAS中的生物学效应,ANG1-7与ANGII的效应相反 舒张血管、抗增生、抗炎症的作用ANGII是产生ANG1-7的主要酶底物，心
3、脏合成ANG1-7主要依赖ACE2的活性ACE2的主要生物学效应如图：,ACE2基因敲除 心功能受损呈进行性加重趋势ACE2基因敲除+敲除ACE基因， 使原本受损的心功能完全恢复正常，提示其平衡表达能维持正常心功能主动脉缩窄+ACE2基因敲除 出现更加严重心肌肥厚和心脏扩大，心脏收缩功能下降和胚胎基因表达，死亡率明显增加,扩心病、缺血性心肌病ACE2 m升高 心衰时ACE2表达上调可能是机体的一种代偿机制非缺血性心肌病患者心肌组织ACE2表达上调，而缺血性心肌病患者ACE2表达无变化 ACE2的表达可能与病因有关,RAS存在两条功能相反的通路，分别是ACE产生ANGII和ACE2产生ANG1-
4、7 两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义ACEI、ARB和醛固酮受体阻滞剂 除可直接抑制AngII活性外，还可升高ACE2和Ang1-7水平,ACE2的发现使RAS变得更加复杂,心衰时交感神经系统显著激活3肾上腺素能受体在1989年被首次报道新近证实心衰时心肌组织受体表达发生明显变化1受体 和3受体 ，而2受体,非衰竭心脏：1、2受体经cAMP发挥心肌正性肌力作用3受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白（Gi蛋白），使心肌收缩力降低，产生负性肌力作用,三种受体亚型通过不同信号通路调节心功能：,衰竭心脏：儿茶酚胺 1、2受体 ，与心衰严重程度相关心衰早期，3受体 保护心脏免于高水平儿茶酚胺所致的心
5、肌损伤，起“安全阀”作用心衰晚期，1受体 对儿茶酚胺弱反应，3受体的代偿机制变为适应不良，加剧衰竭心脏功能下降,除负性肌力外，近来研究发现3受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡心肌利用脂肪酸障碍，心肌局部脂肪酸蓄积脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影响心肌能量代谢，引起严重心律失常3受体 增加心肌细胞凋亡,干预3受体可拮抗负性肌力作用，改善心肌细胞能量代谢，减轻细胞凋亡，提高心功能3受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的终末期心衰患者可能成为心衰治疗的新选择,心肌代谢特点心脏耗能位居全身所有器官之首，平均1015秒心脏的三磷酸腺苷（ATP）库会更新一次心脏是一个“杂食家”，可利用多种能源底物，主要是游离脂
6、肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基酸,脂肪酸氧化为心肌细胞提供约60%90%的能量，葡萄糖氧化提供约10%40%的能量ATP是心肌可直接利用的能量形式磷酸肌酸是ATP能量储存形式，通过肌酸激酶能量穿梭供能，当能量需求超过能量供应时，磷酸肌酸水平下降，使ATP尽量保持在正常水平,心力衰竭是一种慢性代谢病 底物利用障碍和能量物质缺乏将促进心肌重构和慢性心力衰竭病程的进展心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理变化 心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展,衰竭心肌代谢重构（metabolic remodeling） 心力衰竭时，心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结
7、构和功能异常心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，最终导致心力衰竭的发生和发展,一、心脏底物利用的转变,心力衰竭心肌能量代谢底物发生变化，临床研究有限，存在争议,衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP ，脂肪酸氧化代谢 ，呈现出胚胎时期能量代谢的特点心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖转化,具体表现：长链酰基辅酶A脱氢酶(LCAD)和中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)的表达肉碱棕榈酰转移酶（CPT-I）表达由CPT-I亚型向CPT-I亚型转化，从而降低抑制丙二酰CoA能力,正常心肌底物代谢在脂肪酸和葡萄糖利用之间保持一定的平衡,在早期和中期心力衰竭时心肌底物代谢保持正常终末期心力衰竭时，心
8、肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖逐渐过渡,二、线粒体机制障碍,多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分子结构变化，称为心肌亚细胞重构（subcellular remodelling）归因于衰竭心肌中基因表达的改变和多种蛋白酶和磷脂酶的激活心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用，导致心脏功能障碍和心力衰竭,（一）慢性心力衰竭时心肌细胞存在能量产生障碍和能量利用障碍 主要表现在：线粒体最大耗氧率显著降低ATP酶的活性降低， ATP利用障碍ATP产生和储备的减少,线粒体数量和结构的改变线粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损线粒体电子传递链复合物含量和活性均 ，发生在心力衰竭的进展期,（二
9、）线粒体功能障碍导致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的大量产生：加重线粒体功能障碍诱发心肌细胞凋亡激活心肌代谢重构和功能衰竭中的多条信号通路，加速心肌代谢重构,三、心肌高能磷酸盐改变,衰竭心肌中ATP的产生和利用均降低，加重心力衰竭进程和促进心肌代谢重构的发展（一）心力衰竭心肌组织内ATP含量（二）心力衰竭早期阶段即出现总肌酸、磷酸肌酸水平 ，且磷酸肌酸与ATP浓度比值,肌酸不能由心肌细胞自身合成，聚集依赖于肌酸转运系统肌酸转运体功能下调是导致衰竭心肌组织总肌酸和磷酸肌酸水平下降的重要原因,（一）代谢改变与心肌缺血程度密切相关轻度缺血，心肌细胞能量代谢无明显变
10、化中度缺血,心肌细胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代谢增强，葡萄糖氧化磷酸化抑制严重缺血，不能氧化磷酸化，糖酵解产生的ATP成为维持心肌细胞存活唯一的能量来源,四、缺血性心肌病代谢改变,（二）代谢改变与缺血时间密切相关缺血早期（数秒）： 线粒体缺氧致细胞内酸中毒，高能磷酸化合物降解，细胞内无机磷酸增加，线粒体氧化磷酸化减弱，缺血区域心肌收缩力降低，但同时也减少了心肌对氧的需求，有一定的保护作用缺血中期（数分钟）： 细胞内pH和无机磷酸盐含量达到相对稳定。心肌缺血时，细胞内pH在6.76.9范围时对心肌有保护作用，低于这个范围则有害缺血后期：细胞内酸中毒加重，pH值进一步下降，出现：,心肌细胞顺应性降低
11、糖酵解相关酶活性受抑细胞内外离子浓度稳态破坏,几乎所有类型心肌病均存在特定基因突变扩张型心肌病上世纪80年代前，认为只有1%2%扩张型心肌病有家族倾向越来越多扩张型心肌病患者呈现家族聚集趋势，称为“家族性扩张型心肌病”（familial dilated cardiomyopathy，FDC），近年研究提示FDC发生率在20-50%,现已锁定至少26个染色体位点突变与该病相关，并已成功鉴定22个致病基因致病基因大多是编码细胞骨架和/或收缩成份的蛋白，包括肌营养不良蛋白、心肌肌动蛋白、结蛋白、核纤层蛋白及血管紧张素转换酶等编码细胞核骨架和离子通道蛋白的基因突变也是导致FDC的“元凶” FDC相关基
12、因突变主要影响心肌细胞的能量产生、能量传输、机械收缩和信号转导,FDC的遗传方式包括：常染色体显性遗传、性别连锁、常染色体隐性遗传、线粒体DNA / RNA突变1、常染色体显性遗传：约90%FDC具有常染色体显性遗传特性，但由于外显率不同及复杂的遗传、环境因素参与，使临床表现复杂多样超过16个常染色体基因突变可导致FDC，归类为不伴传导系统障碍的FDC和伴传导系统障碍的FDC常染色体显性遗传的基因突变还包括编码肌小节收缩蛋白基因，包括-肌动蛋白、-原肌球蛋白、肌钙蛋白T、I、C等，其也与家族性肥厚型心肌病有关,2、性别连锁（X-linked）：1987年首次报道性别连锁的扩张型心肌病主要发生于
13、年轻男性，进展迅速，很快出现难治性心衰而死亡女性多为致病基因携带者，少数发病，症状出现晚且进展缓慢,3、常染色体隐性遗传： 不占主要地位，仅在一些小于10岁的儿童患者中常见。常见的有心肌肌钙蛋白I基因突变和心脏肌动蛋白TNNI3基因突变4、线粒体DNA / RNA突变： 线粒体DNA/ RNA易于发生突变，且缺少突变后修复系统，导致呼吸链复合物和缺陷，可发生婴幼儿家族性扩张型心肌病,肥厚型心肌病（HCM）,1958年Donald首次报道肥厚型心肌病目前认为其为多种复杂遗传学和非遗传学因素相互作用结果，而遗传学因素强于非遗传学因素约90%以上病例为家族性，遗传方式是常染色体显性遗传，遗传机率为5
14、0%,目前已发现超过10个基因，200多个突变可导致HCM，尤其是编码肌小节有关基因突变遗传性肥厚型心肌病多是单基因疾病，即特定基因突变后使相应蛋白表达异常或缺如由于突变位点很多，因此大部分突变发生率都很低，最常见的三种突变是MYH7、MYBPC3和TNNT2，分别编码-MyHC、肌球蛋白结合蛋白-C和肌钙蛋白T，占家族性肥厚型心肌病病例60%。TNNT3编码肌钙蛋白I，TPM1编码-原肌球蛋白，占510%近年新发现基因突变：编码肌钙蛋白C(TNNC1)，-MyHC (MYH6)，肌球蛋白轻链激酶(MYLK2)，受磷蛋白(PLN)和小窝蛋白3(CAV3) ，但其与肥厚型心肌病的因果关系还未完全
15、确定约2%肥厚型心肌病患者肌节蛋白可能有两处突变,肥厚型心肌病遗传异质性与修饰基因有关。修饰基因不为疾病必需，但能影响疾病表型。致病基因为遗传性疾病必需，且足够导致相应临床表型，但其不能完全决定疾病表型，还与修饰基因有关，例如修饰基因可以影响肥厚型心肌病患者心肌肥厚的程度近来在一个由MYBPC3基因突变致病的肥厚型心肌病大家系，定位了四个修饰基因，分别在3q26.2 (180cM)，10p13 (41cM)，17q24 (108cM)和16q12.2 (73cM)新近研究表明ACE基因也是肥厚型心肌病潜在的修饰基因,除了致病基因之外，修饰基因在调节肥厚型心肌病的表型方面发挥了重要作用,肥厚型心
16、肌病最好的早期检查是基因筛查通过基因筛查可以早期发现致病基因携带者从而识别出可能患肥厚型心肌病的高危人群,限制型心肌病,有关限制型心肌病的遗传学研究很少，临床实际也比较复杂相同基因发生不同突变可引起不同类型心肌病，相反，同一基因突变在同一家系中不同家族成员内的表型差异亦很大，有时表型可有重叠目前已知限制型心肌病可以是结蛋白、肌钙蛋白I或T和-肌球蛋白重链相关肌病的心脏表现，且限制型心肌病在遗传学上与肥厚型心肌病有关,由于限制型心肌病发病率低，目前对其遗传学研究还不够深入，多数研究仅局限于家系报道，且在遗传学方面限制型心肌病和肥厚型心肌病、扩张型心肌病之间可能存在交叉,心肌致密化不全,心肌致密化
17、不全(noncompaction of the ventricular myocardium，NVM)是胚胎发育过程中心内膜以及心肌发育停止导致的心肌疾病，以心室内异常粗大的肌小梁和交错的深陷隐窝为病理特征，引起心室收缩和舒张功能减退，是少见的先天性心脏发育不全性心脏病，曾称“海绵状心肌”或“心肌窦状隙持续状态”,心肌致密化不全,1995 年世界卫生组织及国际心脏病学会(WHO/ ISFC)工作组将其归类为未定型心肌病2006年AHA提出心肌病新的定义和分类中，首次将其归类为原发性心肌病中的遗传性心肌病之一近年来，随着超声心动图和心脏核磁共振显像的广泛应用，本病的发现日趋增多并逐渐引起重视,家
18、族性心肌致密化不全病例约占总病例50%可发生在同胞子女、异父(母)兄弟、父母和子女及父母近亲中婴幼儿或儿童病例多呈家族性，多为 X 连锁遗传，后续研究发现，多数成年人为常染色体显性遗传,MYH7基因突变是导致心肌致密化不全的一个重要的遗传学病因参与肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病和NVM发病MYH7基因突变所致表型多样性的分子机制还不十分明确，初步判断是多因素作用的结果,ACTC基因突变是一个比较常见的心肌致密化不全致病基因TNNT2基因编码肌钙蛋白，该基因突变常常与肥厚型心肌病有关，但也可以导致心肌致密化不全 目前对于NVM的遗传学研究还不够深入，仍然有很多的致病基因等待被发现,炎性
19、反应是心衰病理生理的重要机制之一，各种各样的炎性细胞通过释放多种促炎性因子导致心衰进展和恶化炎症介质的异常活化独立于心衰病因，成为不同病因心衰的共同特征主要的促炎症细胞因子有TNF- 、白介素- 1、白介素-6、白介素- 18、C- 反应蛋白等细胞因子网络失衡致炎症反应增强可能是其机制之一,早期研究认为促炎症细胞因子与心脏恶病质有关促炎症细胞因子在心衰早期即可被激活，可能比典型的神经激素激活更早在临床上，促炎症细胞因子与典型的神经激素具有相似性，这两类分子家族在循环中的水平是判断心衰预后的独立预测因子,促炎症细胞因子产生原因： 研究认为血流动力学因素、氧化应激、微生物、神经激素的激活、内毒素等
20、可能是炎性反应激活的原因，但其具体原因尚不十分明确产生途径： 应激激活途径 活性氧激活途径 细胞因子放大作用,促炎症细胞因子作用抑制心肌收缩： 细胞因子可直接或间接降低心肌收缩性诱导心肌细胞凋亡参与心肌重构,促炎和抗炎网络失衡心衰时促炎症因子和抗炎症因子网络失衡，加剧心肌炎症反应 不单纯是心衰的一个伴随现象 在心衰的发病机制中具有重要的作用,心衰的原发病多种多样，其发病机制亦错综复杂心衰从发生、代偿到失代偿的过程中涉及的细胞结构变化繁多 从病理生理到细胞水平、分子基因水平 不能用单一机制来解释心衰的形成和发展 不同的发病机制之间既有其独自特点 同时相互之间又有紧密联系,小结,心衰的防治仍然是临床医生面临的一大挑战，只有对心衰发病机制进行全面深入研究，才能科学揭示心衰未来的治疗方向,小结,
