1、1儿童激素耐药型肾病综合征的病因研究及治疗进展【关键词】 肾病综合征；激素耐药型；儿童 文章编号：1003-1383(2011)03-0345-03 中图分类号：R 714.24+6 文献标识码：A doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.03.048 激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）又称为激素抵抗型肾病综合征，是指常规足量糖皮质激素（泼尼松 1.52.0 mgkg-1d-1）治疗 48 周后尿蛋白不转阴的原发性肾病综合征。10%20%的原发性肾病综合征（primary nephrotic s
2、yndrume，PNS）患儿对激素耐药，且大多数病程将延长并逐渐进展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD） 。研究发现SRNS的病因很多，肾病综合征本身的病理类型是导致激素耐药的重要因素之一，因此对病因和肾脏病理学表现的充分了解也有助于 SRNS治疗方案的正确选择。PNS 患儿对激素敏感者预后往往较好，而 SRNS预后受较多因素影响，本文就近年来 SRNS的治疗进展做一综述。 1.SRNS 的病因 SRNS 的发病可能与以下几个因素有关：糖皮质激素（GC）需要通2过其受体（GR）介导而起作用，因此有学者认为 GR基因、蛋白质结构及数量的异常可能导致 SRNS的
3、发生，特发性肾病综合征（INS）的 GR水平增高时对激素治疗敏感，反之则敏感性明显下降1 。近年来研究发现GR基因中 NR3C1突变可导致家族性 GC耐药或者获得性 GC耐药，在NR3C1基因多态性研究中发现其在 SRNS的基因型频率，明显高于激素敏感型肾病综合征（SSNS） 。不同的肾脏病理改变对激素治疗的敏感性不同，朱光华等2报道 250例 SRNS的肾穿刺病理类型结果，局灶节段肾小球硬化（FSGS）占 30%（75/250） ，系膜增殖性肾炎（MsPGN）占22%（55/250） ，微小病变（MCD）占 10.4%（26/250） ，其他的包括 IgM肾病占 19.6%（49/250）
4、、IgA 肾病占 9.6%（24/250） ，提示肾脏病理类型与SRNS密切相关。脂质代谢紊乱是肾病综合征尤其是 SRNS患儿常有且严重、持久的表现，梁冰等人3应用强的松 1.52.0 mgkg-1d-1口服治疗，37 例激素敏感型患儿中 33例治疗后高胆固醇血症消失，而 63例激素耐药型患儿中仅 6例治疗后有所改善，提示高血脂症可能是造成 SRNS的重要因素之一。人类白蛋白抗原（HLA）的基因频率在 SRNS与 SSNS患儿中存在显著性差异，提示 SRNS可能与免疫遗传背景有关，而近年来的研究发现 SRNS患儿存在一些免疫指标的异常，比如肾组织 Th2型细胞因子（IL-4、IL-10）表达高
5、于 Th1型（IFN-、IL-2） ，T 细胞 NF-BP65 亚单位蛋白降低，而 IL-2mRNA表达增加，提示上述基因的相互作用及平衡与激素耐药有关。其他如单基因突变、肾素-血管紧张素系统4 、肾小管间质损害及影响 GC体内代谢因素等也可能是导致 SRNS的重要原因。 32.SRNS 病理学研究 激素耐药型肾病的病理类型以 FSGS、MsPGN 及 MCD为主，三种类型之间还存在相互转型。MsPGN 患儿中 40%对激素耐药，在自然病程 611年中有 50%患者可进入终末期肾衰竭，该类型是过渡性病理变化，其中相当部分可能包括 MCD或 FSGS变异型在内，在临床疗效方面与 MCD比较差异有
6、显著性，朱光华等5报道 17例 MsPGN患者采用激素及免疫制剂治疗，6 例获得完全缓解，5 例无效，4 例出现肾功能衰退。MCD 约占儿童 SRNS的 1/32/3，绝大部分为后天获得，极少部分为遗传性或遗传综合征性足细胞病 FSCS的早期病理类型，属于 SRNS中较为良性且预后较好的病理类型。FSGS 是造成儿童慢性肾衰最重要的获得性肾病，25%30%的该类型患儿在 5年自然病程后可发展为慢性肾功能衰竭，而起病时是否对免疫抑制剂耐药是其预后的关键，不耐药者 5年生存率可达 80%，明显高于耐药者的 35%6 。FSGS 的主要特征是一部分而不是全部肾小球硬化，有别于老化型的出现整个肾小球的
7、“球状”硬化，其实质是肾小球毛细血管袢塌陷、基质增加。FSGS 根据病因不同可分为原发性和遗传性两种，后者又分为遗传性足细胞病性 FSGS和遗传综合征性 FSGS，原发性FSGS与后天获得性免疫缺陷有关，即使是肾脏移植后仍会发挥类似作用7 ，而遗传性 FSGS的特征是病情进展快，激素或免疫抑制剂治疗无效时，可快速进展至 ESRD等。由于 FSGS病理类型对激素耐药较为严重，即使是激素加细胞毒性药物治疗也只有 60%的缓解率，进行肾脏移植后的4复发率为 25%40%，其中 20%50%将在 5年内丧失肾功能，再次行肾脏移植的复发率高达 80%，因此近年来成为国内外研究的热点。 3.SRNS 的治
8、疗 (1)糖皮质激素 糖皮质激素长期以来被用于治疗 SRNS，应用甲基泼尼松冲击治疗（PMT）具有更强有力的免疫抑制和抗炎作用，能较快速诱导蛋白尿转阴，必要时可联合免疫抑制剂使用，效果往往比单独 PMT治疗效果更好，尤其是对于激素有部分效应者。莫樱等人8应用甲基泼尼松（MP）冲击联合环磷酰胺 CTX冲击或口服疗法治疗 12例激素耐药的FSGS患儿，MP 冲击为：MP 30 mg/kg（1 g） ，隔日 1次，共 6次，然后 1次/周，共 8次，1 次/周，共 4次，1 次/月，共 8次，其中冲击 8周无效者停用，总疗程为 1年；CTX：第 3周期有 9例使用 CTX812 mg/kg，每周连用
9、 2 d，3 例予以 CTX 2.02.5 mgkg-1d-1，结果完全缓解 6例，尿蛋白转阴时间 1098 d，部分缓解 3例，无效3例，总有效率为 75%，出现不良反应包括呼吸道感染、静滴 CTX时恶心呕吐，未见血白细胞减少、出血性膀胱炎及肝损害等。Mori 等9报道10例对 CTX及环孢素（CsA）治疗无反应的 SRNS患儿，采用 MP30 mgkg-1d-1联合肝素抗凝治疗，连用 3 d为 1疗程，开始时每周 1个疗程，2 个疗程后改为每个月 1个疗程，6 个疗程后每 3个月1个疗程，共 2年，结果完全缓解 4例，部分缓解 3例，3 例无效。 (2)细胞毒药物 CTX为烷基化抗细胞代谢
10、药物，是目前治疗 SRNS研5究最多、应用最为广泛的细胞毒类药物，该药物主要作用于细胞周期 S期，对其他各期也有效，能减少 B细胞分泌抗体、干扰 DNA的合成及抑制 T细胞介导的非特异性炎症。动物实验10表明大剂量 CTX可诱导免疫耐受，使动物对各种特异性抗原长时间内不会反应，可能是 CTX冲击疗法发挥作用的基础。曹力等人11应用 CTX冲击治疗 SRNS患儿 15例，剂量为 812 mg/kg 静滴，1 次/d，连用 2 d为 1疗程，2 周/疗程，共 46 疗程，结果 8例完全缓解（53.3%） ，1 例部分缓解，缓解病例中血清 sIL-2R水平下降，说明 CTX冲击治疗 SRNS患儿疗效
11、较好，并可将血清 sIL-2R水平作为评价效果的敏感检测指标。卢宏柱等12采用CTX冲击联合肝素治疗 SRNS患儿显效率为 76%（19/25） ，有效率为12%（3/25） ，无效 3例，总有效率为 88%，在随访（13.22.5）个月中，4例显效患儿复发，复发率为 21.1%（4/19） ，主要副反应为可耐受的恶心、呕吐等。研究发现在其他免疫抑制剂及激素治疗无效的情况下，以CTX冲击治疗可取得显著效果，值得临床推广应用。 (3)环孢素 A(CsA) CsA是一种钙调节蛋白抑制剂，对儿童 NS尤其是 SRNS的患儿有很好疗效，并且安全性及耐受性均良好。其药理作用是选择性抑制膜细胞，抑制 T细
12、胞生长因子的生成及释放，抑制 B淋巴细胞及 T细胞核因子活化，从而抑制肾小球系膜细胞的增殖，另外还可抑制淋巴隐私白介素 1及 2的表达及排出13 。饶佳等人14回顾分析比较 CTX与环孢霉素 A（CsA）治疗 SRNS患儿的效果，CTX 组冲击剂量为500 mg/m2，CsA 组初始剂量为 35 mgkg-1d-1，结果随访 12个月 CTX组和 CsA组总有效率分别为 40.0%（12/30）和685.7%（18/21） ，差异有统计学意义（P0.05） ，同时在不同病理类型中的效果也不同，FSGS 患儿中两组比较差异无统计学意义（P0.05） ，而在 MCD患儿中 CsA组有效率明显高于
13、CTX组（93.8% vs 36.3%，P0.05） ，CsA 组主要副作用为多毛、齿龈增生及高血压，CTX组则为肝功能损害、外周白细胞减低及消化道不良反应等，提示 CsA在治疗 MCD患儿方面优于 CTX。CsA 的缺点是停药后易反跳，以及出现肾功能损害、高血压等副作用，因此虽然可作为一种有效药物，但临床应用仍需密切观察并慎重。 (4)霉酚酸酯（MMF） MMF疗效与 CsA类似，剂量为 7591000 mg/(m2d)，分两次服用，6 个月为 1个疗程，通常作为 CsA使用禁忌证时的替代药物。与其他免疫抑制剂（CsA、硫唑嘌呤等）相比较，MMF的肝、肾、骨髓毒性均较低，感染机会也少，多数学
14、者认为该药物耐受性较好且毒副作用少。付元凤等15报道 MMF1525 mgkg-1d-1、疗程为 67 个月治疗 15例 SRNS患儿，结果 13例尿蛋白1个月内转阴，2 例尿蛋白明显减少，近期有效率达到 100%，随访 440个月中发现转阴患儿用药期间病情稳定，停药后数月有 2例复发，不良反应有恶心、轻度腹泻、肌肉酸痛等，均为一过性症状，未见白细胞减少、肝功能损害及细菌性肺炎等发生。 (5)其他辅助支持治疗 肾病综合征患儿血浆凝血因子含量升高，抗凝因子下降，以及血小板增多、血液黏滞度增高等均可导致血液高凝状态，及时抗凝治疗有助于病情好转，低分子肝素钠与蛋白或细胞结合减少，降低了出血风险，诱发
15、血小板减少症的几率明显减少16 。高血脂7症是 RNS的重要临床表现，并可进一步加重肾损害，降脂治疗可减轻系膜增殖、基质扩展并缓解肾小球硬化，姚勇等人17应用降脂药诺衡治疗活动期 SRNS患儿高血脂症 8例，用药两周后各项血脂指标均有良好改善，但肾功能不全者慎用。有效利尿可降低尿潴留、提高血浆胶体渗透压以减轻 SRNS患儿的水中状态，在利尿效果不佳时，可在补充血容量的基础上采用襻利尿剂。 参考文献 1Stahn C，Buttgerit F.Genomic and nongenomic effects of grucocorticoidsJ.Nat Clin Pract Rheumatol，20
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