1、辅料、晶型、溶出曲线重点关注1关注之一: 药用辅料选用基本原则（1）必需是前提（2）所用辅料的种类及用量应尽可能少（3）尽可能采用常用辅料（4）特别注意:注射剂-应采用符合注射规格的辅料辅料选用依据(1)调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围(2)调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相互作用(3)避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料(4)超出常规用量且无文献支持（需安全性评价） 特别注意:(1) 静脉注射剂 -处方中加入 抗氧剂、抑菌剂、稳定剂 和增溶剂等 (2)眼用制剂-处方中加入 防腐剂等可能影响产品安全性和有效性的辅料应视具
2、体情况进行定量检查,并列入稳定性考察项。专注之二: 制备工艺过程的控制与验证关注各种工艺的关键步骤, 如：(1)湿法制粒压片工艺- 原辅料的处理、混合、制粒、干燥、压片(2)直接压片工艺- 原辅料的处理、混合、压片(3)终端灭菌工艺- 原辅料的处理、混合、过滤、灭菌(4)无菌生产工艺- 原辅料的处理、混合、过滤关注之三: 聚集状态-“ 晶型”的一致性国内早期上市的难溶性的药物的口服固体制剂,在上市前的研究工作中可能存在未对晶型问题深入研究或关注的情况,也未与原研产品进行人体生物等效性试验,因此就可能存在与进口原研产品是否生物等效的问题。仿照该类产品一定要选择原研产品作为对照药品进行仿制！若原研
3、产品与国内早期上市的仿制药晶型不同,一定要以原研产品的晶型作为仿制目标！若因规避专利等原因开发与原研产品不同的晶型,应当满足以下条件:1)新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每批样品晶型一致;辅料、晶型、溶出曲线重点关注22)新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内质量符合要求;3)该药物的制剂若为非溶液型制剂,新晶型原料药的制剂应当与原研产品生物等效;4)新晶型原料药的制剂稳定性不低于原研产品。对于各晶型都易溶于水的药物-关注重点:新晶型原料药的制备工艺是否稳定可控;原料药及制剂的稳定性是否符合要求;对于难溶性的药物,若制剂为固体或半固体制剂关注重点:晶型不同是否会对生物利用度产生影响;是否会
4、对临床安全有效性产生影响;对晶型药物质量标准的制定A 原料药质量标准:如果各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种晶型都易溶于水，多晶 型问题不大可能对生物利用度产生显著影响，这种情况下一般不需要制定晶型控制标准。按照 BCS 分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。B 制剂质量标准: 如原料药符合不需在标准中控制晶型的情况,则其制剂一般也不需在质量标准中对主药晶型问题予以特殊限定;如果制剂所用原料药的晶型属于热力学最稳定晶型，一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准;如果使用的是亚稳定晶型，需要关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。由于
5、制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有一定的难度，因此，通常采用建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性药物可能影响制剂生物利用度的晶型比例改变。只有在少数情况（需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他指标与晶型之间关系）下,需要采用适当方法排除辅料干扰,然后通过直接方式测定制剂中主药的晶型。 辅料、晶型、溶出曲线重点关注3关注之四：溶出曲线一致性 药物的固体口服制剂体外释药特征的一致性采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质-日本作法日本于 1998 年推出的 “薬品品質再評価工程”的主要目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度; 使
6、同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。采用的手段是通过全面、细致、严格的体外溶出度试验来对药品的内在品质进行评估其内容是: 通过“在严格的溶出度试验条件下, 在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求 , 来提高体内外相关性 , 从而大力推动药品生产企业对制剂工艺的充分研究。最终延伸至: 使用溶出曲线来严格控制药品的内在品质 。具体要求:1）生产规模不少于 10 万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。2）在至少四种 pH 值溶出介质（分别为 1.2、4.0、 6.8 和水）中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、且 f2 因子大于 50；且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数
7、。3）产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来评价。 日本国家药品审评部门于 1998 年起,开始编辑出版日本医療用医薬品品質情報集(即日本参比制剂目录、橙皮书、Orange book) 。在该情报集中, 登载了有效成分、制剂类型、制剂规格、参比制剂的生产厂家、溶出试验各参数、4 条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准、该原料药的物理化学性质(主要有解离常数、在 4 种溶出介质中的溶解度以及在水中、不同 pH 值的液体中和光照条件下的溶液稳定性等 ) ,供全国药品生产企业参照执行。美国作法美国 FDA 药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等
8、效部于 2004 年 1 月辅料、晶型、溶出曲线重点关注4起,推出了采用溶出曲线来评价药品内在质量,即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况;其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点,并规定采用 f2 因子对溶出曲线的一致性进行评估(f2 因子需大于 50) 。 该做法的出发点与日本是完全一致的, 仅是日本采用 4 条曲线来评价, 美国选取了其中 1 条最能反映内在质量的曲线而已。该 pH 值选取的出发点一般可有: (1) 该药物在体内消化道吸收部位的 pH 值; (2) 最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线; (3) 4 条溶出曲线中最难做到的那条,即溶解度昀低的那条。国 FDA 药
9、品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于 2004 年 1 月推出了“固体制剂溶出曲线数据库”( http:/www.accessdata1fda.gov/ script s/ cder/dissolution/),该数据库每季度更新 1 次。并对收到的比较集中的问题, 特地设立了回答网址:http:/www.fda.gov/cder/ dmethods/ FAQ.htm 该部还指出, 每一品种的溶出曲线试验方法亦非一成不变, 可随着研究的深入与时间的推移适时变更。采用溶出曲线评价固体制剂品质意义采用溶出度对比研究的方式, 如研制产品与已上市产品在体外达到“质量等同”, 可提高体内生物等效性
10、试验的成功率, 而且在符合进一步条件下还有可能免除人体生物等效性试验。通过溶出曲线, 可以直观反映药物的体外释放速度和程度。因此, 借助溶出曲线评价体系, 也有利于指导新药制剂研发过程中建立更科学的溶出试验条件和限度要求, 对产品体外质量进行更全面的研究。具体试验方案设计A 选择参比制剂-查询该品种是否有进口制剂、原研制剂、或国内合资厂家产品，力争获得作为参比制剂。选取一个在有效期内批号的样品进行试验,一般情况下生产规模应不少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。B 采用多条溶出曲线剖析参比制剂溶出介质的选择- a 阿普通制剂(1)酸性药物制剂 pH 值分别为 :1.
11、2、5.5-6.5、6.8-7.5 和水；辅料、晶型、溶出曲线重点关注5(2)中性或碱性药物 /包衣制剂 pH 值分别为:1.2、3.0-5.0、6.8 和水；(3)难溶性药物制剂 pH 值分别为:1.2、4.04.5、6.8 和水；(4)肠溶制剂 pH 值分别为 :1.2、6.0、6.8 和水。b 缓控释制剂pH 值分别为:1.2、3.05.0、6.87.5 和水。溶出曲线的测定A 测定时间点的设定-普通制剂和肠溶制剂可为:5、10、15、20、30、45 、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止。缓控释制剂可为:15、30、45、60、90、120 分钟，3、4、5、
12、6、8、10、12、24 小时。B 结束时间点的设定-当连续两点溶出率均达 90%（缓控释制剂为 85%）以上、且差值在 5%以内时，试验则可提前结束。对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。C 装置与转速的确定- 片剂以桨板法/50 转起始；胶囊剂以转篮法/100 转起始。不建议采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介质体积一律采用 900ml 或1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至 50l、100l ，甚至 200l；同时加大流动相中有机相比例，以使出峰快速，峰形尖锐，从而提高精密度来满足测定要求。
13、 D 计算时间点的确定-计算时所选取的时间点间隔无需相等,但两制剂所取时间点必须一致,且计算时间点应不少于 3 个;由于该计算结果有赖于比较时间点个数的特性，故在溶出量在 85%（缓释制剂 80%以上）以上的时间点仅能选取一个；建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况,选取溶出量间隔相近的45 个（普通制剂）或 46 个（缓控释制剂）时间点进行计算。E 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定-所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过 20%，自第二时间点至昀后时间点溶出结果变异系数均应不得过 10%。 若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。辅
14、料、晶型、溶出曲线重点关注6f2 因子法进行溶出曲线的比较 公式中 Rt 与 Tt 分别代表参比和受试制剂第 t 时间点的平均累积溶出率。当用于不同来源制剂间比较时，2 因子应50；当用于同一来源制剂间比较时（批间/批内差异、各种变更等） ，2 因子应 65。 判断结果的依据当 2 数值介于 50100 时,被认为两条曲线相似。该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于 10%的考虑。溶出量平均差异与相应 2 因子临界值表比较时间点溶出量平均差异 2% 5% 10% 15% 20% 2 因子临界值 83 65 50 41 36 举例：两种受试制剂与参比制剂在各时间点下
15、的累计释放度时间(h) 制剂 1 制剂 2 参比2 10.5% 3.8% 11.7%4 30.3% 25.1% 37.2%6 41.6% 43.3% 51.8%8 53.0% 67.8% 67.2%10 62.6% 89.3% 78.6%12 72.80% 100% 89.50%101log505.22ntTtRwf辅料、晶型、溶出曲线重点关注70.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%2 4 6 8 10 12制 剂 1制 剂 2参 比f2（t1 ，r ）47.750结果表明受试制剂 2 与参比制剂的释放曲线相似，而受试制剂 1 与参比制剂的释放曲线不相似。
