1、卡托普利 对实验性 2 型 糖尿病心肌病大鼠模型 心脏保护作用研究 董世芬 1，洪缨 1，靳洪涛 2，孙建宁 1* （ 1. 北京中医药大学中药学院，北京 100102； 2. 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药安全评价研究中心，北京 100050） 【 摘要 】 目的 研究卡托普利对实验性 2 型糖尿病心肌病（ T2DC）模型动物心脏保护作用和可能 机制。 方法 以高糖脂饲料负荷 30 mg/kg 剂量链脲佐菌素一次性 腹腔 注射建立T2DC 大鼠模型，观察卡托普利 45 mg/kg 灌胃 给药 6 周对模型动物血糖和 血脂 水平， 心脏功能 和 结构 变化， 心肌脂肪酸含量以及心肌
2、组织过氧化物增殖体激活受体 （ PPAR ）和葡萄糖转运体 4（ GLUT4）基因表达 等指标 的影响。 结果 与 T2DC 大鼠模型 比较，卡托普利给药后， 左心室收缩压、 左心室最大收缩速率 、 左心室最大舒张速率 的 绝对值 和心输出量分别显著增加 15%、 77%、 52%和 54%（ P 0.05 或 P 0.01） ； 室间隔厚度降低 40%（ P 0.001） ；血浆糖化血红蛋白 和心肌组织游离脂肪酸含量分别 降低 31%和 24%（ P 0.01， P 0.05） ； 心肌组织 PPAR 基因表达显著降低（ P 0.05）， GLUT4 基因表达显著增加（ P 0.05）。 结
3、论 卡托普利可以显著改善 T2DC 模型动物心脏功能、抑制心室重构，其作用机理可能 同 调节与 能量 代谢相关基因表达 、 减轻心脏内脂肪积聚有关。 【 关键词 】 2 型糖尿病心肌病；卡托普利； 心脏功能；心脏结构；能量 代谢 【 中图分类号 】 R-332 Protective effects of captopril on cardiac function and structure in experimental type 2 diabetic cardiomyopathy rat model DONG Shi-fen1, HONG Ying1, JIN Hong-tao2, SUN
4、Jian-ning1* (1. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100102, China; 2. Department of Evaluation of Drug Safety, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences Captopril; Cardiac function; Cardiac structure; Energy metabolism 卡托普利 （ capto
5、pril， Cap） 作为 血管紧张素转化酶抑制剂 （ angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI） ， 常用于高血压和充血性心力衰竭的治疗 1， 在治疗高血压时显示出防止和逆转 心肌重塑等优势 。 动物研究 证实卡托普利 还 可以 改善 C57BL/6J-lepob（ ob/ob）肥胖小鼠的心肌能量 代谢异常 2，抑制钙激活中性蛋白酶导致的心脏功能异常和心肌细胞凋亡 3，并 可通过 抑制肾组织葡萄糖沉积 4,5、减轻肾脏纤维化过程 6等 改善 糖尿病肾病 。糖尿病心肌病 （ diabetic cardiomyopathy， DC） 是糖尿病心脏
6、病的一种特异性病变 7，以发病早期出现左心室重量 增加 和心肌纤维化异常为特点 8。 肾 素 -血管紧张素 -醛固酮系统（ renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）的激活在 DC 早期左心室肥厚的发生以及疾病发展过程中有重要的作用 9。本研究采用高热量饮食负荷化学 因素 建立 2 型 糖尿病心肌病（ type 2 diabetic cardiomyopathy， T2DC）大鼠 模型， 观察卡托普利 对 模型动物 心脏功能 和心脏结构变化 的影响，并从 血 糖、血脂 和心肌组织 脂肪酸变化，以及与 能量代谢相关基因表达等方面探讨卡托普利对糖尿病心肌
7、病 的 可能 作用 机制。 1. 材料和方法 1.1 实验动物 SPF 级 Wistar 雄性 大鼠， 来源于 北京维通利华实验动物技术有限公司【 SCXK（京）2007-0001】 ， 体 质量 （ 18020） g。于室温 2225 ，相对湿度 65%， 12 h 明暗交替环境中适应 7 d 后进入实验。 1.2 药品与试剂 高糖 脂饲料（ 20%蔗糖 +10%猪油 +2.5%胆固醇 +1%胆盐 +66.5%基础饲料 粉 ）， 来源于 北京科澳协力饲料有限公司 【 SCXK（京） 2005-0007】； 链脲佐菌素（ streptozotocin， STZ） 和卡托普利（ captopri
8、l， Cap）由 Sigma 公司提供 ，批号 分别为 38K152 和 77K1623。 葡萄糖、糖化血红蛋白（ glycated hemoglobin A1c， HbA1c）、总胆固醇（ total cholesterol， TC）、甘油三酯（ triglyceride， TG）、游离脂肪酸（ non-esterified fatty acids， NEFA） 和肌酸激酶（ creatine kinase， CK） 生化 测定试剂盒 由 南京建成生物工程研究所提供，批号 20090601。 主要 real-time PCR 试剂： TRIzol试剂，无 RNA酶的水，无 RNA酶的糖原，
9、10000 Sybergreen， Invitrogen life technologies 提供，美国； RNA酶抑制剂， MMLV反转录酶， 10 RT 缓冲液（ 250 mM Tris-HCl， pH 8.3， 200 mM KCl， 40 mM MgCl2， 5 mM DTT） ， Epicentre biotechnologies 提供，美国； 2.5 mM dNTP 混合液（ dATP， dGTP， dCTP和 dTTP各 2.5mM），HyTest Ltd. 提供，美国； Taq 聚合酶， Promega 提供； Random 9，上海生工生物工程有限公司提供； 100 bp D
10、NA Ladder，天根生化科技（北京）有限公司提供 。 过氧化物增殖体激活受体 （ peroxisome proliferator activated receptor-, PPAR ）引物信息为5ATTTGCCAAGGCTATCCCA3（正向） ， 5CAGCATCCCGTCTTTGTTCA3（反向） ，葡萄糖转运体 -4（ glucose transporter-4， GLUT4）引物信息为 5TCCTTTCCTCGCAGCACTT3（正向） 和 5CCACAGCCTAGCCACAACAC3（反向） ， 甘油三磷酸脱氢酶（ glyceraldehyde phosphate dehydro
11、genase， GAPDH） 引物信息为 5GGAAAGCTGTGGCGTGAT3（正向）和5AAGGTGGAAGAATGGGAGTT3（反向） 。 1.3 主要实验仪器 紫外分光 光度计： AGILENT 8453， Agilent Techologies，德国； Biopac System MP150，Biopac System Inc.，美国 ； Gene Amp PCR System 9700， Applied Biosystems，美国； TaKaRa PCR Thermal Cycler，大连宝生物工程有限公司； DYY-8 型稳压稳流电泳仪，上海琪特分析仪器有限公司提供； H6-
12、1 微型电泳槽，上海精益有机玻璃制品仪器厂提供； Rotor-Gene 3000 Real-time PCR 仪， Corbett Research 提供，澳大利亚；引物设计软件： Primer 5.0， Rotor-gene 6.0， Corbett Research 提供，澳大利亚。 1.4 实验方法 1.4.1 实验动物分组与处理 Wistar 大鼠 45 只，按体重随机取 15 只作为正常对照组（ control）， 常规饲养 ；另外 30只 大鼠 喂 饲 高糖 脂饲料， 每 2周监测血脂水平， 确认血脂明显升高后 （ 约 6周） ， 按照 30 mg/kg剂量一次性腹腔注射（ i.p
13、.） STZ（以柠檬酸 -柠檬酸钠缓冲液稀释， pH 4.5， 4 配制，随配随用）， control大鼠 i.p.同体积柠檬酸 -柠檬酸钠缓冲液。 72 h 后，测定血糖，以禁食 12 h 血糖 7.8 mmol/L为是糖尿病模型成功标准 ， 24 只动物血糖合格 ，按血糖水平随机分为 2 型 糖尿病心肌病模型组（ T2DC）、 卡托普利 45 mg/kg 治疗 组（ T2DC+Cap），每组 12 只。 药物以0.5% 羧甲基纤维素钠（ CMC-Na）混悬，灌胃给药开始 于注射 STZ 72 h 后 ， 给药容量为 1 ml/100 g 体重，每日一次 。 Control组和 T2DC 模
14、型组给相应体积 0.5% CMC-Na 混悬液 ，共给药 6 周。给药期间， control 组 继续常规饲养 ，其余 2 组同前给高糖 脂饲料，自由进水，直至实验结束（共 12 周）。 1.4.2 心 功能测定 容积阻抗法测定心输出量： 给药结束后（第 13 周），大鼠禁食 12 h，称重，按照 35 mg/kg剂量 i.p.戊巴比妥钠溶液麻醉，仰位固定。 将 Biopac System MP150 生物采集器的心电图和心排量针式电极按照说明插入大鼠四肢皮下， 固定阻抗电极间距离，将听诊器固定于大鼠心脏二尖瓣搏动最强处，实时采集心电图、容积阻抗图和心音图，测心率 和每搏输出量 ，计算得到心输
15、出量（ cardiac output， CO）。 左心室插管法测定左心室血流动力学指标：心输出量测定完毕， 分离右颈总动脉，将20G 静脉留置针经颈总动脉插管至左心室， 采集 左心室收缩压（ left ventricular systolic pressure， LVSP）、左心室舒张末期压力（ left ventricular end diastolic pressure， LVEDP）和左心室最大收缩 /舒张速率（ the maximum rate of myocardial contraction and the maximum rate of myocardial diastole，
16、d p/dt max）。 1.4.3 左心室 前壁和室间隔厚度测量 沿大鼠心脏左心室赤道面横切，取适量心肌组织，加 10 倍量福尔马林固定，石蜡包埋，切片（厚度 4 m），常规 HE 染色。显微镜下观察左心室形态，用 Image-ProPlus 5.0 专业图像分析软件测定左心室前壁厚度（ left ventricular wall thickness， LVWT）和室间隔厚度（ interventricular septal thickness， IST）。每组 3 只动物，每只动物观察 2 张 切片，取平均值。 1.4.4 生化法测定血糖、血脂和心肌组织游离脂肪酸 心脏功能测定完毕， 颈总
17、动脉取 空腹 血（肝素 抗凝 ）， 3000 r/min，离心 15 min， 分离 血浆，按试剂盒 说明 测定 空腹血糖（ fasting plasma glucose， FPG） 、 HbA1c、 TC和 TG。留取适量同部位心脏组织，预冷生理盐水充分洗净，加生理盐水冰上制作 10%匀浆， 3500 r/min，离心 10 min，留取上清，生化法测定心肌组织 NEFA。 1.4.5 实时定量 PCR 法测定心肌组织 PPAR 和 GLUT4 mRNA 表达 取适量大鼠左心室组织 心尖部分 ，液氮 速冻， -80 储存备用。 按试剂盒要求 ， TRIzol法抽提总 RNA，转录合成 cDN
18、A。合成的 cDNA用于实时定量 PCR反应，反应条件为 GAPDH：95 ， 5min； 35 个 PCR 循环（ 95 ， 10 秒； 59 ， 15 秒； 72 ， 20 秒； 84 （收集荧光），5 秒）； PPAR ： 95 ， 5 min； 40 个 PCR 循环（ 95 ， 10 秒； 59 ， 15 秒； 72 ， 20 秒；81 （收集荧光）， 5 秒）； GLUT4： 95 ， 5 min； 40 个 PCR 循环（ 95 ， 10 秒； 59 ，15 秒； 72 ， 20 秒； 85 （收集荧光）， 5 秒）；为了建立 PCR 产物的熔解曲线，扩增反应结束后继续从 72
19、缓慢加热到 99 （每 5 秒升高 1 ）。各样品的目的基因和管家基因分别进行 real-time PCR 反应。根据绘制的梯度稀释 DNA标准曲线，各样品目的基因和管家基因的浓度结果直接由机器生成。每个样品的目的基因浓度除以其管家基因的浓度，即为此样品此基因的校正后的相对含量。 1.4.6 统计学处理 实验数据结果采用 sx 表示，用 SPSS11.0 统计软件分析比较 。两组组间、组内比较用t 检验；多组比较用单因素方差分析（ One-way ANOVA， LSD 法）。 2. 结果 2.1 卡托普利对实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型血糖、血脂生化指标的影响 如表 1 所示，与 正常对照
20、 大鼠比较， 实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型（ T2DC） 的 血糖（ FPG、 HbA1c）和血脂（ TG、 TC）指标均显著增加 （ P 0.01 或 P 0.001） 。卡托普利45 mg/kg 灌胃给药 6 周， 仅 出 现对 HbA1c增高的抑制作用 ， 与 T2DC 组比较， T2DC+Cap组 HbA1c值显著降低 31%（ P 0.01） ， FPG、 TC和 TG指标有下降趋势，但未通过统计学检验。 表 1 卡托普利对实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型血糖、血脂生化指标的影响 (x s, n=12) Table. 1 Effects of captopril on pla
21、sma sugar and lipid levels in experimental type 2 diabetic cardiomyopathy rat model ( x s, n=12) 组别 Groups 空腹血糖 FPG （ mmol/L） 糖化血红蛋白 HbA1c （ A/10 g Prot） 总胆固醇 TC (mmol/L) 甘油三酯 TG (mmol/L) 正常对照组 Control 3.60.3* 267* 1.70.2* 0.80.3* 2 型糖尿病心肌病模型组 T2DC 18.85.6 4515 5.22.6 1.30.7 卡托普利组 T2DC+Cap 14.08.0 3
22、18* 4.01.8 1.10.6 注：与 2 型糖尿病心肌病模型组 比较， * P 0.01, * P 0.001 Note: Compared with the T2DC group, * P 0.01, * P 0.001 2.2 卡托普利 对实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型心 功能 的影响 如表 2所示， T2DC大鼠模型心脏出现收缩和舒张功能损伤，与 control大鼠 比较， LVSP、+dp/dtmax以及 LVEDP 和 -dp/dtmax的 绝对值 均显著 下降（ P 0.01， P 0.05， P 0.001， P 0.01），同时 CO显著 降低 36%（ P 0.05
23、）；与 T2DC大鼠模型比较， T2DC+Cap组动物 LVSP、 +dp/dtmax水平以及 -dp/dtmax绝对值 分别升高 15%、 77%和 52%（ P 0.05或 P 0.01）， CO 值 增加 54%（ P 0.05）。 表 2 卡托普利对实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型心 功能 的影响 (x s, n=12) Table. 2 Effects of captopril on cardiac function in experimental type 2 diabetic cardiomyopathy rat model (x s, n=12) 组别 Groups 左心室收
24、缩压 LVSP (mmHg) 左心室舒张末期压力 绝对值 LVEDP (mmHg) 左心室最大收缩速率 +dp/dt max (mmHg/s) 左心室最大舒张速率 绝对值 -dp/dt max (mmHg/s) 心输出量 CO (mL/min) 正常对照组 Control 15018* 11.66.8* 111902285* 87781698* 154* 2 型糖尿病心肌病模型组 T2DC 12316 6.42.0 61301633 54781755 93 卡托普利组 T2DC+Cap 14212* 6.41.7 108742898* 83682518* 157* 注：与 2 型糖尿病心肌病模
25、型组 比较， * P 0.05, * P 0.01, * P 0.001 Note: Compared with the T2DC group, * P 0.05, * P 0.01, * P 0.001 2.3 卡托普利对实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型心 脏结构 的影响 如表 3 所示，与 control大鼠比较， T2DC 大鼠 IST 和 LVWT 显著增加 （ P 0.001 和 P 0.05） ，心室壁肥厚出现 。 Captopril治疗后，模型动物 IST 显著 降低 40%（ P 0.001） ； 同时 LVWT 降低 6%，但未见明显差异。 表 3 卡托普利对实验性 2 型
26、糖尿病心肌病大鼠模型 心脏结构 的影响 (x s, n=12) Table. 3 Effects of captopril on interventricular septal thickness and left ventricular wall thickness in experimental type 2 diabetic cardiomyopathy rat model ( x s, n=12) 组别 Groups 心室间隔厚度 IST (mm) 左心室 前 壁厚度 LVWT (mm) 正常对照组 Control 1.040.11* 2.300.42* 2 型糖尿病心肌病模型组 T2
27、DC 1.860.14 3.061.11 卡托普利组 T2DC+Cap 1.100.46* 2.860.56 注：与 2 型糖尿病心肌病模型组 比较， * P 0.05, * P 0.001 Note: Compared with the T2DC group, * P 0.05, * P 0.001 2.4 卡托普利 对实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型心肌组织游离脂肪酸和肌酸激酶的影响 如表 4 所示，与 control 比较， T2DC 大鼠模型 心肌组织 游离脂肪酸和肌酸激酶含量明显增加 （ P 0.001） ； 与 T2DC 组比较， T2DC+Cap 组大鼠 心肌 组织 NEFA和
28、 CK值分别 降低24%和 18%（ P 0.05）。 表 4 卡托普利对实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型心肌组织游离脂肪酸和肌酸激酶的影响(x s, n=12) Table. 4 Effects of captopril on myocardial non-esterified fatty acids and creatinekinase concentration in experimental type 2 diabetic cardiomyopathy rat model ( x s, n=12) 组别 Groups 心肌组织游离脂肪酸 myo-NEFA(mol/g Prot) 心肌
29、组织肌酸激酶 myo-CK (U/mg Prot) 正常对照组 Control 5918* 0.600.19* 2 型糖尿病心肌病模型组 T2DC 10018 1.170.16 卡托普利组 T2DC+Cap 7622* 0.950.20* 注：与 2 型糖尿病心肌病模型组 比较， * P 0.05, * P 0.001 Note: Compared with the T2DC group, * P 0.05, * P 0.001 2.5卡托普利对实验性 2型糖尿病心肌病大鼠模型心肌组织 PPAR 和 GLUT4 基因表达的影响 以 GAPDH作内参，用 real-timePCR 技术 分别检测
30、 检测了 PPAR 和 GLUT4 mRNA的表达水平，结果发现心肌组织中 PPAR 和 GLUT4 mRNA表达较强 。 结果分析显示， 与 control组比较， T2DC 大鼠 心肌组织 PPAR mRNA表达 显著 升高 （ P 0.05）， GLUT4 mRNA水平明显 降低（ P 0.05）； captopril治疗后，与模型动物比较， T2DC+Cap 组 PPAR mRNA表达量 显著 降低 38%（ P 0.05）， GLUT4 mRNA显著增加 36%（ P 0.05）。 表 5 卡托普利对实验性 2 型糖尿病心肌病大鼠模型心肌组织 PPAR 和 GLUT4 mRNA基因表
31、达的影响 (x s, n=3) Table.5 Effects of berberine on cardiac PPAR and GLUT4 gene expression in experimental type 2 diabetic cardiomyopathy rat model (x s, n=3) 组别 Groups 过氧化物增殖体激活受体 /甘油三磷酸脱氢酶 PPAR /GAPDH mRNA expression 葡萄糖转运体 4/甘油三磷酸脱氢酶 GLUT4/GAPDH mRNA expression 正常对照组 Control 0.740.036* 0.720.12* 2 型糖
32、尿病心肌病模型组 T2DC 1.330.16 0.470.10 卡托普利组 T2DC+Cap 0.830.068* 0.640.073* 注：与 2 型糖尿病心肌病模型组 比较， * P 0.05 Note: Compared with the T2DC group, * P 0.05 3. 讨论 卡托普利 为 ACEI 制剂， 临床研究结果认为 ACEI 制剂可保护胰岛功能和预防糖尿病发生，特别是对葡萄糖耐受量受损的高血压病人治疗有优势 10,11。 但是将卡托普利应用于 2 型糖尿病患者 治疗 后， FPG、胰岛素、 NEFA和 HbA1c含量检测结果报道不一致。有 研究 显示卡托普利 在
33、降低 2 型糖尿病伴肥胖 患者血压时，对以上指标并没有明显改变 12； 也有研究发现多例高血压不伴有糖尿病患者使用 ACEI 后，胰岛素敏感性显著增加 13。 RAAS 与心血管系统功能密切相关，在心肌肥厚和间质纤维化 发生 中有重要意义。卡托普利是通过抑制RAAS 发挥改善糖耐量和胰岛素敏感性作用的，但是机制复杂，一般认为与提高骨骼肌微循环和血流量， 进而 增加胰岛素敏感性组织的葡萄糖和胰岛素的摄入，促进胰岛素信号途径作用和 细胞胰岛素分泌有关 14。实验研究 提示 卡托普利可以降低高脂饲料喂养的 D57BL/6J小鼠体重，改善糖耐量，降低血浆 NEFA 含量 15。本研究结果显示，卡托普利
34、对于负荷小剂量 STZ 和高热量饮食诱发的大鼠高血糖和高血脂，卡托普利仅显示出对 模型动物 糖化血红蛋白 升高 的抑制作用，对 FPG、 TC和 TG值没有明显的作用。 卡托普利对于糖尿病心血管损伤也显示出保护作用。 ob/ob 肥胖小鼠心脏脂肪酸氧化增加，糖酵解降低，胰岛素调节心脏底物利用能力以及 Akt 磷酸化降低，卡托普利应用后可以通过提高 Akt 磷酸化，恢复胰岛素对心脏脂肪酸氧化 和 糖酵解 能力 ，同时抑制 腺苷酸活化蛋白激酶（ AMP-activated protein kinase， AMPK） 磷酸化，改善心脏动力 16；卡托普利治疗对糖尿病自发性高血压大鼠和 STZ 诱导的
35、糖尿病大鼠，可以降低平均收缩压、心重 和 左心室重量 17；对糖尿病 Wistar Kyoto 大鼠，卡托普利则可以 降低其动脉压、左心室前壁厚度，并且抑制缓激肽生成 18。 本研究结果显示 卡托普利可以 减轻心肌损伤，降低心肌组织肌酸激酶含量； 改善 T2DC 模型大鼠心脏 收缩和舒张 功能，提高心 输出量； 同时可以 改善心脏肥厚状态， 降低 IST，对 LVWT 作用不明显 。 在探讨卡托普利对糖尿病心肌病保护作用机理时，已有研究证实其 可以通过上调 STZ诱导的 糖尿病性心肌病大鼠脂肪酸 氧化相关基因、线粒体电子质子偶联合氧化磷酸化相关基因改善病变心肌的能量供应，对心肌组织起保护作用
36、19。 PPAR 可通过 增加心脏脂肪酸氧化率和降低葡萄糖代谢引发类似糖尿病心肌病变 20-23， PPAR 诱导大量基因参与脂肪分解过程，包括脂肪酸转运、酯化、连接和 -氧化过程，同时可减少多种参与葡萄糖代谢的基因如 GLUT4 和磷酸果糖激酶的水平，导致葡萄糖摄取和利用受损，心脏能量利用率下降24； PPAR 也可能通过改变外周循环中内源性底物的浓度间接影响心脏的代谢 25。本 研究结果证实 Wistar 大鼠以高糖高脂膳食负荷 STZ诱导后 ，心肌组织 PPAR 基因表达增加，GLUT4 mRNA基因 表 达降低，这可能是造成模型大鼠心脏脂肪过度利用、积聚 的 基因转录作用机制。 卡托普
37、利 则 可以 降低心肌组织 PPAR mRNA基因表达 ，提高 GLUT4 mRNA基因 表 达 ， 降低糖尿病心肌病模型大鼠心肌组织游离脂肪酸含量 ，抑制心肌组织的脂肪积聚，减轻脂毒性，改善能量利用障碍，可能是其保护糖尿病心肌病心脏损伤的机制之一。 综上所述，卡托普利可以改善高糖脂膳食负荷小剂量 STZ 造成的实验性糖尿病心肌病模型大 鼠的心脏收缩功能和舒张功能，抑制心室间隔厚度增加， 作用机制可能与抑制心肌组织 PPAR 基因 ，提高 GLUT4 基因表达，从而减轻心肌脂肪积聚有关。 4 参考文献 1 林继红 , 孔焕育 , 王卫国 , 等 . 卡托普利单次和多次给药对自发性高血压大鼠模型
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