1、出血性疾病 Hemorrhagic Disorders,Yan Hua Department of HematologyRuijin Hospital,Definition,由于止血机制（包括血管，血小板，凝血因子）异常引起的自发性出血或创伤后出血不止，称为出血性疾病。 (Disorders of hemostasis defects in vascular problems , platelet number or function problems, and/or abnormality in coagulation/anticoagulation systems, by which re
2、sults in spontaneous bleeding or severely bleeding after trauma),Normal hemostasis,一、血管因素所致出血性疾病 (vascular disorder involved)二、血小板因素所致出血性疾病 (platelet disorder involved)三、凝血因子-抗凝系统异常所致出血性疾病 (abnormality of coagulation system & anticoagulation system involved),出血性疾病的分类 Classification,一、血管因素所致出血性疾病 （一）
3、先天性或遗传性血管壁或结缔组织结构异常引起的出血性疾病(Hereditary)，如遗传性毛细血管扩张症，血管壁仅由一层内皮细胞组成。 （二）获得性血管壁结构受损又称血管性紫瘢，可由以下因素引起(Acquired )1免疫因素(immune system involved) 如过敏性紫癜。2感染因素(infection involved) 细菌、病毒感染。3化学因素(chemical involved) 药物性血管性紫癜（磺胺，青、链霉素等）。4代谢因素(metabolism involved) 坏血病、类固醇紫癜、老年紫癜、糖尿病紫癜。5机械因素(machine involved)反应性紫癜。
4、6原因不明(others) 单纯紫癜、特发性色素性紫癜。,二、血小板因素所致出血性疾病 （一）血小板数量减少 (thrombocytopenia ) 1先天性：范可尼综合征；遗传性血小板减少症；IIb型血管性血友病（vWD）; 2获得性：再生障碍性贫血(AA)；原发性血小板减少性紫癜(ITP)；骨髓浸润；（二）血小板数量增多(thrombocytosis) 骨髓增生性疾病(MPD)如原发性血小板增多症；真性红细胞增多症多伴有血小板功能异常；慢性粒细胞性白血病； （三）血小板功能异常(thrombocytopathy) 1遗传性或先天性血小板功能缺陷: 巨大血小板综合征（Bernard-Soul
5、ier syndrome）：缺乏血小板膜糖蛋白，引起血小板粘附功能障碍； 血小板无力症(thrombocytasthenia)：缺乏血小板膜糖蛋白ba，引起血小板聚集功能障碍。 2获得性血小板功能缺陷:往往见于尿毒症(uremia)、骨髓增生综合征(MDS)、异常球蛋白血症，DIC, 肝病(hepatopathy)及药物影响等。,三、凝血因子-抗凝系统异常所致出血性疾病 1. 遗传性凝血因子异常(hereditary)： 血友病，其他凝血因子（X11、X、V11、V、X111）缺乏，低（无）纤维蛋白原血症，凝血因子结构异常； 2. 获得性凝血因子减少(acquired)： 见于肝病(II, V
6、II,IX,X)、维生素K缺乏、急性白血病、淋巴病、结缔组织病等； 3. 纤维蛋白溶解过度所致出血性疾病； 4. 循环抗凝物质所致出血性疾病:幻灯片 4 大多为获得性，如抗凝血因子V111、1X；肝素样抗凝物质，见于肝病、SLE等；狼疮抗凝物质，见于SLE；,出血性疾病的诊断(Diagnosis ) 1）出血病史和诱因(patients history)： 有药物接触史，多提示血小板性； 碰撞后出血不止，多为凝血因子障碍。 2）家族史(family history)： 幼儿发病或家族史：遗传性出血疾病。 3）出血方式(bleeding presentation)：血管/血小板性因素所致出血性疾
7、病 与凝血因子缺乏性出血性疾病的临床鉴别 ( The clinical differentiation) 以皮肤及粘膜的瘀点、瘀斑为主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示为血管性。 如以深部组织（肌肉关节腔）出血为主，则提示凝血因子-抗凝系统缺乏。,血管/血小板性因素所致出血性疾病与凝血因子缺乏性出血性疾病的临床鉴别( The clinical distinction between disorders of vessels & platelets and disorders of blood coagulation),凝血机制障碍,毛细血管脆性试验 (capillary fran
8、gibility test),阳性,阳性,阴性,阴性,阴性,出血时间(Bleeding Test),延长,延长,正常,正常或延长,血小板计数(PLT count),正常,/,正常,正常,正常,血块退缩(clot recession),正常,不良,正常,正常,不良,凝血时间（试管法,CT）,正常,正常,延长,延长,延长或不凝,白陶土部分凝血活酶时间 (KPTT),正常,正常,延长,正常,延长或不凝,正常,出血性疾病的筛选试验 (Screening tests to classify the hemarrhagic disorders),凝血机制障碍性疾病的实验室鉴别方法Variable labo
9、ratory experiments to distinguish the possible disorders involved,特殊检查： 1. 血小板功能试验(platelet function tests) 血小板粘附试验，血小板聚集试验(platelet aggregation test)，血小板释放反应（BTG，PF4）及血小板第3因子测定，单抗检查血小板表面GMP140蛋白。 2. 凝血酶原消耗及简易凝血活酶生成试验(APTT ) 二者均反应内源性凝血系统各因子（、）有无异常的试验。 3. 有关纤溶亢进的试验(fibrinolysis disorders) 可选用优球蛋白溶解时间
10、（ELT）、血浆鱼精蛋白副凝固（3P）试验（FDP与鱼精蛋白结合使得纤维蛋白单体游离，测定有无继发性纤溶）、FDP测定, D=D两聚体及纤维蛋白肽A和肽B测定。,出血性疾病的治疗原则 (Treatment principal)一、病因治疗 (etiological treatments and prevention) 对获得性出血性疾病，必须针对病因，进行积极治疗。 二、输血及血液成分补充治疗 (supplement treatment) supplyment：coagulant factors、fresh plasma、blood、platelet 在病情危重或需手术时，应在短期内积极大量补
11、充, PLT1.5*109/L，有生命危险。 三、选择止血药物(hemostatic drugs) 必须针对性强 vessel：VitC、Carbazochrome 、Prednisone platelet：Etamsylate 、 Prednisone coagulation：VitK、prothrombin complex anti-fibrinolysis：EACA, PAMBA, Tranexamic Acid,血管性紫癜Purpura,紫癜：血细胞从毛细血管内向外流出进入皮肤、或皮下组织引起的损害。针尖样大小的红色皮损10mm 瘀斑(ecchymosis),Pathogenesis:
12、-血管透壁压增加状态；-血管损伤；-微循环和血管支持组织的机械完整性降低；,遗传性出血性毛细血管扩张症hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT,Definition 常染色体显性遗传性疾病；皮肤、黏膜多部位的毛细血管扩张性损害，引起鼻出血和其他部位出血；Etiology Laboratory tests 多无异常发现；Treatments: 对症治疗(symptomatic treatment)为主。,维生素C缺乏引起的紫癜 (Scurvy),Definition 缺乏维生素，胶原丝强度由于异常的三螺旋结构而减弱，使得血管周围的支持组织缺陷，导致毛细
13、血管脆性增加和伤口愈合延迟。Etiology 长期进食煮时过度的食物；咀嚼差的老年患者，挑食者，酗酒者。Clinical features 皮肤毛囊周围瘀点，或牙龈出血或肌肉内出血，存在正细胞正色素性贫血。Treatments: Vit C 200mg/d，oral treatment。,女性易发青斑综合征female easy bruising syndrome,Definition: 又称单纯性紫癜；女性为主；常与月经周期有关。Pathogenesis: 激素对血管和或周围组织的影响；Clinical features: 轻伤后或自发性出现皮肤紫癜或瘀斑；Treatment: 不需治疗自行
14、消退；遇手术时，并不出现过度出血的危险。,血小板减少性紫癜Thrombocytopenic Purpura,原发性血小板减少性紫癜Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITPDefinition 又称特发性自体免疫性血小板减少性紫癜，免疫性综合病征(autoimmune disorders)，临床上最常见的血小板减少性疾病； 女性多见； 循环中存在抗血小板抗体(PAIgG, PAIgA, PAIgM)，使血小板破坏过多，引起紫癜； 骨髓中巨核细胞(megakaryocyte)正常或增多，幼稚化。,Etiology ,Clinical Features 主要为
15、皮肤、粘膜出血；可发生在任何部位的皮肤与粘膜。 - 干性出血：皮肤出血呈大小不等的瘀点，分布不均，以四肢为多。 - 湿性出血：粘膜出血，有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。可有消化道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数视网膜出血。1、急性型(acute subtype) 多为10岁以下儿童病前多有病毒感染史，以上呼吸道感染居多感染与紫癜间的潜伏期多在13周内。2、慢性型(chronic subtype) 占ITP的80，多为20-50岁，女性多见可有持续性出血或反复发作,Laboratory Experiments1、血象 (peripheral blood ) 血小板明显减少；2、骨髓象(bon
16、e marrow presentation) 巨核细胞数正常或增多，多为幼稚型颗粒型巨核细胞增多，产板巨核细胞减少；3、免疫学检查 (immune-associate test) 直接检测PAIg；,Diagnostic Criteria（1）多次化验检查血小板减少；（2）脾脏不增大或仅轻度增大；（3）骨髓检查巨核细胞正常增多，有成熟障碍；（4）具备以下5点中任何一点： 强地松治疗有效； 脾切除(splenectomy)有效； PAIg增高； PAC3增高； 血小板寿命缩短；（5）排除继发性血小板减少症。,急性型与慢性型鉴别诊断Differential diagnosis between ch
17、ronic ´ subtype of ITP,急性型,慢性型,主要发病年龄,26岁小儿,成人2040岁,性别差异,无,男:女:1:3,发病前感染史,13周前常有,不常有,起病,急,缓慢,口腔、舌粘膜血泡,严重时有,一般无,血小板计数,常20109L,3080109L,嗜酸粒细胞增多,常见,少见,骨髓中巨核细胞,正常或增多幼稚型,正常或明显增多产血小板巨核细胞减少或缺如,病程,26周，最长6个月,数月至数年,自发缓解,80,少见、常反复发作,Treatments1、general treatment: 重症者住院治疗：限制活动，加强护理，避免外伤； 禁用一切影响血小板聚集的药物，以免加
18、重出血； 止血药物对症处理也很重要。2、hormone treatment：提升血小板 可抑制单核巨噬细胞系统的吞噬作用，延长血小板的寿命； 改善毛细血管的渗透脆性，改善出血； 强地松： 重症或急性型：2-3mg/kg/d，至血小板达安全水平止； 慢性型：0.5-1mg/kg/d，一般需2-3周始能显效； 逐步减少剂量，维持期4-6个月。3、spleen resection: 慢性ITP，内科积极治疗6个月无效；肾上腺皮质激素疗效差，或需用较大剂量维持者；对激素或免疫抑制应用禁忌者； 脾切除有效率可达70-90，长期效果为5060,4、immuno-suppressive drugs trea
19、tment： 抑制自身抗体的产生；抑制单核巨噬细胞的FC受体的功能: employed in refractory cases include vincristine, vinblastine infusions, azathioprine, cyclosporine, and cyclophosphamide. 5、immunoglobulin treatment:免疫球蛋白 抑制单核巨噬细胞的Fc受体的功能;保护血小板免被血小板抗体附着。 适应证：并发严重出血的急性重症ITP；慢性ITP患者手术前准备能快速升高血小板，但不能持久(Reserved for bleeding emergenc
20、ies or situations such as preparing a severely thrombocytopenic patient for surgery ) 400mg/kg静脉滴注，连续5天，维持量400mg/kg, 每1-6周一次;6、platelet infusion: 用于有危及生命的出血患者或术前准备。,血栓性血小板减少性紫癜Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP,Definition 弥散性血栓性微血管病; 多见30-40岁左右女性。 典型五联症：血小板减少；贫血；微血管病性溶血性的神经系统症状和体征；肾脏损害和发热。,Eti
21、ology & Pathogenesis,- 病因不明；可发生在感染(infection)，药物(drugs)，癌症(cancer)，怀孕过程中(pregnancy)；- 感染诱导的血管内皮细胞损伤；PGI2，血管内膜纤溶活性，促进血小板激活和血栓形成；- 血小板聚集物质；P37聚集诱导物质，钙依赖性半胱氨酸蛋白酶( Calpain) 增加血小板聚集；vWF加工机制障碍：大分子量vWF多聚体生成，产生高度的黏附能力. 典型的病理损害就是终末小动脉和毛细血管内血栓形成。内膜下损害是本病的最特征性的组织病理学特点。,Clinical features,典型五联症：血小板减少；贫血；微血管病性溶血性
22、的神经系统症状和体征；肾脏损害和发热 (40%);典型三联症：贫血；血小板减少和神经系统症状（74%）；神经症状和出血症状为最常见的主诉；,Laboratory experiments,1、血象(peripheral blood) 血涂片检查有红细胞嗜多色性，点彩样红细胞，有核红细胞和红细胞碎片；血红蛋白100g/L; 血小板(20mg/L（肝病DIC时超过60mg/L)；（4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上，或呈动态变化；或活化的部分凝血活酶时间（APTT）缩短或延长10秒以上。（5）优球蛋白溶解时间缩短，或纤溶酶原减低。,Differentiation diagnosis,Treatmen
23、ts一、去除病因(etiological treatment)去除和控制病因，DIC才可能治愈。二、抗凝治疗 (anti-coagulate treatment) 1. 肝素 (heparin treatment),加速抗凝血酶中和凝血酶及中和被激活因子、适应证：严重出血，DIC诱因又不能迅速降去；DIC的高凝期，或不能确定分期，可先给肝素，后用抗纤溶药及补充凝血因子，或同时应用上述几种制剂；慢性及亚急性DIC 禁忌证 ：颅内或脊髓内出血；伴有血管损伤及新鲜创面，如消化性溃疡；肝病并DIC；DIC后期，以纤溶为主者；首次剂量 1mg/kg静脉推注，以后0.5mg/kg，每6小时静滴1，疗程一般
24、1-2天；预防DIC，剂量宜小，0.25-0.5mg/kg，每12小时皮下注射一次；治疗期间一般以试管法凝血时间进行监测，凝血时间以20分为宜，如30分，提示肝素过量，应停用；如出血加重，可用鱼精蛋白静注中和肝素，一般按1:1用药，每次不超过50mg。,三、血液及凝血因子的补充 (coagulate factors supplement) 出血严重或以继发纤溶为主时，应适当补充；输纤维蛋白原，每输入1g，可使血中浓度升高0.5g/L；输凝血酶原复合物；输血小板悬液；注射维生素K140mg/d，以供维生素K依赖凝血因子合成与小量肝素并用。四、纤溶抑制剂 (inhibitors applicati
25、on) 应用于DIC晚期，可同时并用小剂量肝素。五、其他治疗 (others)积极抗感染、抗休克、纠正酸中毒及电介质紊乱，加强局部止血等。,病例分析,郑*，14岁，学生。曾于8年前因手指被割破后流血不止，以后经常鼻出血，关节青紫肿痛，活动受限。近半个月来，左眼球红肿高突，视力减退，肘腿关节肿大，步履困难。经某医院确诊为出血性疾病，故前来求治。查见患者体质情况良好，精神苦闷，行走不便，迈步困难，面部左侧大片青紫，鼻孔流血以纱布填塞。左眼上下睑淤血呈青紫色，上睑肿胀，左眼球高突约10mm，左眼视力：手动/眼前，瞳孔散大，对光反应迟钝，结膜下出血。上方眶部可触及一块较大的硬结。结膜水肿，角膜中央深层
26、混浊，下方角膜也混浊。眼底：网膜用+5D可看清，整个网膜水肿，有部分网膜浅深层出血，视神经乳头+2D可看清，乳头界限模糊，水肿。请考虑:那种因素引起的出血性疾病? 理由? 治疗原则?,病例分析,高玉文，女 5岁，陕西省长武县芋元乡景家河村。病例号03409。患儿以“皮肤、牙龈间断出血一年余，加重一月”为主诉于2000年2月28日来西安市儿童医院就诊。其他医院反复查血小板最高只能达到5万。来时患儿自感乏力、倦怠，有盗汗，间歇性鼻衄，皮肤散在出血点、瘀斑。体浮胖，食欲差，恶心欲吐，腹软，脾不大。血Rt示PLT：29109/L，骨穿示：幼稚巨核细胞，血小板减少。血小板抗体免疫检查：PAIgG346。
27、请考虑:何种因素引起的出血性疾病? 请阐明你的理由?治疗?,病例分析,患者，栾某，男，46岁，辽宁省沈阳市铁西区人。于2005年10月长假时出现乏力、低热，就诊于当地医院，查血白细胞WBC8.4109/L、血色素108g/L 、血小板 9109/L ；涂片可见破碎红细胞，网红 12.7 %，肝功能示转氨酶及胆红素均明显升高，且入院后出现皮肤出血点及精神异常，骨髓示增生活跃1.粒细胞系统增生活跃，各阶段细胞形态及比值大致正常。2 红细胞系统增生活跃，以中、晚幼细胞为主，各阶段细胞比值及形态正常。成熟红细胞大小不等，可见嗜多染红细胞，易见破碎红细胞，占7.2%，可见微小球红细胞。3淋巴细胞比值及形态大致正常。4视片一张见巨核细胞32只，血小板罕见。请考虑:何种因素引起的出血性疾病? 请阐明你的理由?治疗?,
