1、武警北京第二医院肿瘤中心无法手术切除的肺癌首要之选射频消融术肺癌的发病率和死亡率目前已经排在世界各种恶性肿瘤的第一位。世界卫生组织在2001 年曾经发布警告说，在过去的 10 年中，全球肺癌的发病率每年以 22%的速度飞快上升，每年全球新增肺癌患者达 120 万人，死亡 110 万人。我国肺癌的危害惊人。在 20 世界70 年代至 90 年代的 20 年间，肺癌的死亡率翻了一番。到本世纪初，肺癌在恶性肿瘤的排序中，已由第 4 位上升到第 1 位。在城镇地区，每死亡 4 人，即有 1 人死于癌症，而在因癌症死去的每 3-4 人中，就有 1 人是肺癌。据国家卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料预
2、测，自 2000 年至 2005 年间，中国肺癌的发病人数将增加 12 万，男性将从 2000 年的 26 万增至 2005 年的 33 万，增加 26.9%，女性自 12 万增至 17 万。据流行病学家预测，如果不控制吸烟和空气污染，到 2025 年，我国每年肺癌患者将超过 100 万，成为世界第一肺癌大国。关于每 30 秒钟就有 1 人死于肺癌的原因,关于每 30 秒钟就有 1 人死于肺癌的相关知识。每 30 秒钟就有 1 人死于肺癌，每年 60 万中国人死于肺癌，每年全球增加 120 万病例。我国肺癌的 5 年生存率仅 10%，70% 的肺癌患者在临床确诊时已经失去手术机会作为癌症中的第
3、一杀手，肺癌被认为是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤，但是迄今为止肺癌的治疗效果仍不理想。目前肺癌防治存在几大难题。第一个就是早期诊断。到目前为止还没有解决这个问题,绝大多数患者就诊时都已经是中晚期,或者是晚期。手术后诊断的早期肺癌患者比例很低(5%),超过 90%的患者都是中晚期。第二个难题是肿瘤转移。有些肺癌局部病灶很小,但很快出现远处转移;一旦出现远处转移,临床上基本没有较好的治疗方法,除非是孤立的脑转移或肾上腺转移病灶,可以通过手术切除治疗。在我国，肺癌占全部恶性肿瘤死亡的 22.7%，是恶性肿瘤死亡的首位原因。而该病主要在中老年患者中发病，这些人往往存在合并症，不适合常规
4、开胸手术，于是许多新的治疗方法应运而生，包括微创外科、CT 引导下射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和立体定向放射治疗等。从目前研究的结果看，肺叶切除仍然是早期肺癌的标准治疗方法。但是对妥协性患者(compromised patients)可以行电视胸腔镜下的局限性切除术( 包括肺段切除和楔形切除) ，而对高风险不能耐受微创手术的患者， RFA 治疗是很好的选择。RFA 作为一种局部微创治疗手段，已显示出良好的疗效和安全性，日益受到重视。在 2009 年第 45届美国临床肿瘤协会年会，美国临床肿瘤学会(ASCO)及第 13 届世界肺癌大会(WCLC) 上，来自美
5、国、欧洲、日本及中国的肺癌研究者分别报告了 RFA 治疗不能手术切除的早期肺癌临床疗效，结果令人鼓舞。RFA 的原理RFA 是对靶肿瘤施以频率 460500 kHz 的射频电流，使肿瘤组织内的极性分子处于一种激励状态，发生高速震荡摩擦产热，局部温度可达 60 120 。肿瘤组织对热的耐受能力较正常组织差，当组织温度高于 50 时，即出现凝固性坏死，温度高于 60 时，组织细胞内线粒体、溶酶体、蛋白质和 DNA 出现不可逆的变性，最终凝固和坏死，同时使肿瘤周围的血管组织凝固形成一个反应带，使之不能继续向肿瘤供血，并有利于防止肿瘤转移。另外，射频的热效应可增强机体的免疫力，从而抑制肿瘤生长。由于肺
6、部正常组织可通过肺部大血管的血液循环和呼气散热，并且起着绝缘的效果，使能量可以充分集中在病变部位，加之肺部肿瘤组织的血流量低，散热困难，热量积聚，温度升高快，成为一个巨大的储热库，因此肺肿瘤非常适合 RFA 治疗，为心肺功能差，不能耐受手术的早期肺癌患者提供了一种新的治疗方法。RFA 治疗肺癌的基础研究 1979 年 Sugaar 等对肺部恶性肿瘤进行 RFA 治疗，发现加热不仅使肿瘤细胞发生变性坏死，还可使肿瘤的血管通透性增强、血细胞渗出，进一步导致血管壁坏死、管腔闭塞；坏死的肿瘤细胞刺激淋巴细胞聚集，增强机体免疫系统活性，进一步杀伤机体残存瘤细胞。Goldberg 等于 1995 年和 1
7、996 年在兔肺上进行了 RFA 的实验研究，结果发现 RFA 治疗后发生热凝固性坏死，周围组织逐渐出现炎症反应、水肿、出血；7 d 后坏死灶出现纤维组织增生；1 个月支气管上皮和肺泡上皮增生，肺泡开始重建；23 个月增生纤维组织逐渐被吸收，恢复正常组织结构。Miao 等对兔的 VX2 肺癌模型进行 RFA 治疗，结果显示：3 个月后对照组所有动物均死亡，RFA 治疗组中 4 只无瘤生存超过 3 个月，5 只活杀时检查发现无活力的癌组织，1 只 RFA 治疗不完全，其余 2 只出现局部复发和(或)肺转移，比较两组 3 个月生存率，差异有统计学意义。RFA 组 MRI 表现为急性 RFA 损伤，
8、微血管造影显示癌与邻近肺组织完全或大部分血供中断。通过组织学观察将其损伤分为 5 个典型的等中心区(图 1)，A 区：针道区；B 区：肿瘤凝固坏死区；C 区：肺实质凝固区；D 区：外周出血区；E 区：炎性层区。在 RFA 治疗过程中，肿瘤体内出现气泡影，有学者认为是 RFA加热温度超过 105 时引起细胞的煮沸气化和碳化的结果。RFA 治疗肺癌的临床研究2000 年 Dupuy 等报道 3 例经皮 RFA 治疗肺部恶性肿瘤病例，揭开了射频应用于人体治疗肺癌的序幕。1. 近期疗效：RFA 对肺癌包括转移性肺癌 (直径 0.38 cm，平均5 cm)的一次完全损毁率为 38.00%69.57%，二
9、次完全损毁率为 18.75%25.00%，总损毁率多数超过 70.00%；肿瘤缩小率因随访的时间不同难以统一，多数报道 RFA 治疗 3 个月后肿瘤不断缩小直至消失；312 个月后随访患者的肿瘤总缓解率(完全缓解率与部分缓解率之和) 为 65.5%82.2%，约 90%的患者无局部复发；1 年随访死亡率10% ，死因多为肺外或全身播散性疾病，绝大多数与操作技术无关。2. 远期疗效：Hiraki 等研究显示，期非小细胞肺癌 RFA 后 1、2、3 年的肿瘤局部控制率分别为 72%、63%和 63%；平均生存时间 42 个月；1、2、3 年的总生存率和癌特异性生存率分别为 90%和 100%、84
10、%和 93%、74%和 83%。Lencioni 等经皮肺穿刺 RFA 治疗肺癌的前瞻性多中心临床研究 RAPTURE 结果显示：2001 年 7 月至 2005 年 12 月，来自欧洲、美国和澳大利亚的 7 个临床试验中心对 106 例肺癌患者共 183 个肿瘤进行前瞻性多中心临床试验，其中 33 例为非小细胞肺癌，53 例为直肠癌肺转移，20 例为其他部位转移恶性肺癌，所有患者均不适合外科手术切除和放、化疗治疗，故均接受了 CT 引导下经皮 RFA 治疗，99%的患者均能顺利完成操作，无治疗相关死亡事故，88%的患者出现完全缓解。非小细胞肺癌 RFA 后 1 年和 2 年生存率分别为 92
11、%和 73%，其中期非小细胞肺癌 2 年生存率高达 92%，另外，对于肺转移癌， RFA 也取得了非常好的疗效：结直肠癌肺转移 1 年和 2 年生存率分别为 91%和 68%；其他恶性肿瘤肺转移 1 年和 2 年生存率分别为 93%和 67%。在一项对比单纯放疗与放疗联合 RFA 针治疗 24 例不能手术的期非小细胞肺癌的研究中：2 年和 5 年的累积生存率为 50%和 39%。研究者认为，当肿瘤放疗时，氧在放射破坏 DNA 并杀死肿瘤细胞方面是不可或缺的，因此放疗对肿瘤边缘的富氧细胞非常有效，但是放疗对肿瘤中心区的乏氧细胞效果较差，这部分肿瘤细胞通过加热(RFA)可以被杀死，因此二者具有互补
12、作用，RFA 联合放疗可以增加治疗效果。基于以上结果，美国匹兹堡大学医学中心外科 Cackler 教授和 Abbas 教授在 2009 年JAAPA 杂志第一期撰写了题为RFA 是一种可代替肺叶切除术的有效方法的论文，提出了 RFA 对于早期不能手术的肺癌，尤其是5 cm 的肿瘤是一种有效的治疗方法。四、RFA 治疗肺癌的评价1. CT：一般认为近期 3 个月后复查强化 CT 在治疗部位出现残留强化灶，低密度周围环绕不规则强化环，则认为治疗不满意，远期(36 个月) 复查，肿瘤坏死区明显缩小，其周边环绕清晰锐利的强化环，表明肿瘤无明显重新生长，则认为 RFA 治疗得当。CT 图像仅能显示病变的
13、形态学变化，RFA 治疗后早期肺部肿瘤并不能显著缩小甚至完全消失。因此不能仅凭形态学变化判定 RFA 疗效。CT 即时改变：治疗后即时改变表现为 CT 值减低，病灶增大，原因在于癌肿组织在加热过程中产生的微小气泡使原来较均匀的高密度病灶出现蜂窝状低密度影，周边还同时出现磨砂玻璃样反应带，这是由于加热后正常组织的渗出所致。CT 的近期改变：RFA 后 13 个月内病灶增大，3 个月后病灶逐渐缩小，呈低密度改变。如治疗病灶没有明显缩小，增强 CT 扫描后 CT 值没有变化也提示治疗有效。如果增强 CT 扫描 CT 值增强 15 HU，说明局部有残留，需要进行第二次 RFA。RFA 后约24%31%
14、的病例可以出现空洞样改变。建议评估疗效以 RFA 治疗后 1 个月的肿瘤大小为基线进行评估。2. FDG-PET 和 PET-CT：RFA 治疗后肿瘤的形态学变化往往迟于代谢变化，因此FDG-PET 比增强 CT 扫描判定疗效更为准确。通过比较 RFA 治疗前后肿瘤组织代谢情况的变化，可以准确判断 RFA 近期治疗效果，为进一步的放疗或再次 RFA 治疗提供更加精确的治疗靶区。3. 肿瘤标记物：细胞角蛋白 19 片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA) 、神经元特异性烯醇化酶(NSE) 是肺癌最有诊断价值的肿瘤标记物，其表达水平对肺癌的诊断、监测、治疗均有重要参考价值。RFA 治疗后肿瘤
15、标记物水平多有明显下降，如随访过程中肿瘤标记物再次升高，应高度警惕肿瘤复发或转移的可能，如确定为肿瘤局部复发，可再次行 RFA 治疗。4. 免疫功能：通过检测 T/B 淋巴细胞亚群和 NK 细胞指标，监测患者在 RFA 前后免疫功能的变化。5. 病理：对 RFA 治疗后的病灶穿刺活检取得病理学结果，通过肿瘤组织的凋亡和坏死等病理学改变，可得到判断疗效的直接证据。6. 生活质量：RFA 治疗后，大部分患者的相关症状如咳嗽、疼痛、气促、疲劳等均减轻，体力状况(PS)评分提高，生存质量明显改善。五、影响 RFA 治疗肺癌的因素RFA 治疗肺癌的疗效与组织学类型无关，而与病灶的大小及位置等关系密切。1
16、. 大小：直径5 cm，尤其是3 cm 的周围性肿瘤，一次治疗可使癌肿组织完全毁损，效果最佳。对于直径5 cm 的病灶，需采用多针穿刺多层面治疗 (适形 RFA)，使凝固坏死区域相互叠加，才有可能使整个病灶得到较为彻底的治疗。2. 位置：周围型(距离肺门2 cm)肺癌疗效比中心型肺癌好，主要原因是中心型肺癌肿块位于肺门大血管，血流速度较快，带走大量热量，造成肿瘤内热量不易蓄积，难以形成凝固性坏死；其次是中心型肺癌肿块较大，射频时难以一次全面彻底毁损；再次是部位较深的肿瘤，考虑到操作安全的原因，射频针刺入深度不够而导致消融不彻底，因此需要配合放疗。肺转移瘤多为病灶大小不一的多个转移瘤，因此只能选
17、择其中较适合的病灶进行 RFA治疗。RFA 治疗仅能作为一种减瘤手术，还需要配合全身治疗。一般来说一侧肺病灶总数3 个并且总直径10 cm 效果较好，结直肠癌的肺转移瘤治疗效果更好。3. RFA 治疗范围：从临床治疗的角度，肿瘤凝固性坏死灶越多越大越好，因此 RFA治疗范围最好超过肿瘤边缘 0.51 cm，以杀死肿瘤生长最活跃的周边部分 (根治性 RFA)，使正常肺组织与肿瘤间形成一凝固带，确保无瘤生长区，防止肿瘤复发。4. 射频电极：以前使用的是单电极射频针，组织坏死区直径仅为 1.6 cm 左右，主要用于神经系统疾病和心脏传导通路异常的治疗。由于电极针小，远远不能满足肿瘤的 RFA。目前应
18、用最多的是锚状电极和水冷却电极，能产生大约 5 cm 的凝固性坏死灶，极大地提高了射频释放的能量。目前应用较多的是锚状电极，是将弹性良好的多个细针状电极置于1419 号穿刺针鞘内制成同轴共壳电极，导入肿瘤组织后，通过针柄上的推进装置，将电极推出针壳，展开排成锚状阵列，从而扩大了消融范围；锚状电极针完全释放直径达 3.5 cm，使热凝固坏死的范围明显扩大，能产生 35 cm 的坏死区，56 cm 的损伤区。传统电极周围组织易发生炭化，导致阻抗增加，减少了能量向周围的传导。然而冷循环电极采用 1418 号电极，中空双腔设计，采用内冷却，通过电动压力泵循环冷却水至针尖，降低针尖温度，防止针尖附近组织
19、干燥和炭化从而降低阻抗，这样产生了更大、更有效的凝固坏死灶。考虑到患者存在自主呼吸，肺活动度较大，建议选择锚状射频针以便出针后固定肿瘤，减少射频针对肺的副损伤和操作者的辐射。5. 综合治疗：不能手术切除的局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗是同步化放疗。由于存在放射不敏感或放射抗拒的肿瘤细胞，放疗往往不能完全杀灭局部肿瘤细胞，而 RFA 治疗是利用高温毁损局部乏氧肿瘤细胞，因此 RFA 和放疗联合可明显提高局部控制率。对存在纵隔和远处转移的患者需要全身治疗，包括化疗和靶向治疗。六、RFA 治疗肺癌的并发症RFA 治疗肺癌的并发症分三类：主要并发症是指需要治疗或有不良后果者，如需要胸腔闭式引流的并发症
20、，次要并发症是指无需治疗或无不良后果，副反应一般指伴随治疗出现的结果，一般经常发生，但很少造成实际的损害，主要是疼痛。RFA 治疗肺癌的术中并发症主要包括气胸、胸腔积液、发热、胸痛、咳嗽、咯血等，绝大多数较轻，仅个别需特殊处理。在一项系统性回顾研究中，与操作有关的并发症发生率为 15.2%55.6%，死亡率为 05.6%。最常见的并发症是气胸，发生率为4.5%61.1% ，大部分可以自愈，只有 3.3%38.9%(平均 11%)需要放置胸腔闭式引流。胸膜炎或者少量的胸腔积液低于 10%的患者需要胸腔闭式引流。术后常见的并发症主要是发热和血痰。术后 70%的患者发热，大多为低热，与肿瘤病灶发生凝
21、固坏死、机体吸收有关。肿瘤病灶较大者，发热较高，但一般不超过 39 ，应用抗生素后 1 周左右可降至正常。血痰与穿刺损伤或者治疗后组织炎性反应有关，可给予止血对症治疗。综上所述，RFA 能够减轻肿瘤负荷，特别是对于高龄早期非小细胞肺癌患者，RFA 作为一种局部物理靶向治疗手段，能够获得满意的局部控制率，为后续的放化疗和靶向治疗创造有利的条件，有利于提高化放疗及靶向治疗等综合治疗的疗效。RFA 治疗肺癌具有局部微创、安全、可靠、可以重复进行等优点，有望成为不能接受手术治疗的早期周围型肺癌的首选治疗方法，对于中晚期肺癌，与放化疗或靶向治疗联合应用可以提高生活质量，延长生存期。但是有必要进行前瞻性随机临床研究，比较 RFA 与其他微创局部治疗手段(如立体定向放疗)对不能耐受手术切除早期肺癌的治疗结果。
