1、第二章 药品质量标准与药物分析方法验证,第二节 药品质量标准制订,目录,药品质量标准制订,药物质量研究,药学研究,药效学研究,质量标准制订,质量标准,质量标准起草说明,确保药品的安全性和有效性 检测项目和标准限度的合理性 检测方法的可行性和先进性,坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则,一、药品质量标准制订的原则,质量研究内容的确定 研制药物的特性 制备工艺对药物质量的影响 药物的稳定性方法学研究（方法选择和方法验证）质量标准项目及限度的确定质量标准的制订质量标准的修订,二、质量标准建立的基本过程,（一）原料药的结构确证（二）原料药质量研究的一般内容 （三) 制
2、剂质量研究的一般内容,三、药品质量研究的内容,原料药和制剂质量研究的侧重点略有不同,制剂的质量研究： 由药物原料制成，在原料药研究的基础上进行，结合制剂处方工艺，则更注重其安全性、有效性、均一性和稳定性。,原料药的质量研究：在确证化学结构或组分的基础上进行，更注重于自身的理化与生物学特性、稳定性、杂质与纯度控制。,(一) 原料药的结构确证(二) 药物的性状(三) 药物的鉴别(四) 药物的检查(五) 药物的含量(效价)测定(六) 贮藏条件,三、药品质量研究的内容 原料药研究,(一) 原料药的结构确证,1样品要求,采用精制品，纯度应大于99.0%、杂质含量应小于0.5%。,2. 结构确证方案,一般
3、项目：有机光谱分析法（元素分析、UV-Vis、 IR、NMR、MS等），确定结构；手性药物：立体选择性方法，确证绝对构型；晶型测定：粉末X-衍射、IR、熔点、热分析TA、偏光显微镜法等，反映晶型特征。,(二) 药物的性状,一般性状： 外观、臭、味、结晶性、引湿性等溶 解 度： 在水及常用溶剂溶解度 物理常数： 熔点、旋光度、吸收系数、 相对密度、折光率等,【性状】 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应。 本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。 熔点 本品的熔点（通则0612）为190192，熔融时同时分解。比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并
4、定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，依法测定(通则0621)，比旋度为 20.5至21.5。,维生素C,外观,臭、味,溶解性,物理常数,比旋度：手性药物的重要特性。应用：既可真伪鉴别、纯度检查，又可含量测定。,硫酸奎宁(8S,9R)硫酸奎尼丁(8R,9S),左旋体 抗疟药D(0.1mol/L HCl，2.0%)237至244,右旋体 抗心律失常药D(0.1mol/L HCl，2.0%)275至290,三、药品质量研究的内容 原料药性状,(四) 药物的鉴别,鉴别：根据药物的特性，采用专属可靠的方法，证明已知药物真伪的试验。用于区分药物类别的试验称为“一般鉴别试验”，能够证实具体药物的试验
5、称为“专属鉴别试验”。,三、药品质量研究的内容 原料药鉴别,鉴别试验选择原则：1、专属性、灵敏性和简便性 2、常用方法：化学反应法、色谱法和光谱法等 3、24种不同类型方法，化学法与仪器法结合4、原料药重指纹性的光谱法,三、药品质量研究的内容 原料药鉴别,【鉴别】 （1）取本品0.2g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液0.5ml，即生成银的黑色沉淀；在另一份中，加二氯靛酚钠试液12滴，试液颜色即消失。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集450图）一致。,维生素C,化学法,光谱法,(五) 药物的检查,考察药物安全性、有效性、纯度等方面的内容。,三、药品质量研究的内
6、容 原料药检查,一般杂质 有关物质 有机溶剂残留 晶型 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 干燥失重和水分,【检查】 溶液的澄清度与颜色 取本品3.0g，加水15ml，振摇使溶解，溶液应澄清无色；如显色，将溶液经4号垂溶玻璃漏斗滤过，取滤液，照紫外-可见分光光度法，在420nm波长处测定吸光度，不得过0.03。 草酸 取本品0.25g，加水4.5ml振摇使维生素C溶解，加氢氧化钠试液0.5ml、稀醋酸1ml与氯化钙试液0.5ml，摇匀，放置1小时，作为供试品溶液；另精密称取草酸75mg，置500ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，加稀醋酸1ml与氯化钙试液0.5ml，摇匀，放
7、置1小时，作为对照溶液。供试品溶液产生的浑浊不得浓于对照溶液（0.3%）。 炽灼残渣 不得过0.1%（附录 N/通则0841）。,维生素C,一般杂质,一般杂质,【检查】铁 取本品5.0g两份，分别置25ml量瓶中，一份中加0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（B），另一份中加标准铁溶液（精密称取硫酸铁铵863mg，置1000ml量瓶中，加1mol/L硫酸溶液25ml，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度并摇匀）1.0ml，加0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（A）。照原子吸收分光光度法（附录 D/通则04
8、06），在248.3nm的波长处分别测定，应符合规定。铜 取本品2.0g两份，分别置25ml量瓶中，一份中加0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（B），另一份中加标准铜溶液（精密称取硫酸铜393mg，置1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀）1.0ml，加0.1mol/L硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（A）。照原子吸收分光光度法(附录 D/通则0406)，在324.8nm的波长处分别测定，应符合规定。重金属 取本品1.0g，加水溶解成25ml，依法检查（通则0821 第一法），含重金属不得过百
9、万分之十。细菌内毒素 取本品，加碳酸钠（170加热4小时以上）适量，使混合，依法检查（通则1143），每1ml维生素C中含内毒素的量应小于是0.020EU（供注射用）。,维生素C,一般杂质,安全性检查,有关杂质,阿司匹林检查项中游离水杨酸的限度：分别不得过标示量的0.1%。,三、药品质量研究的内容 原料药检查,有关物质,(六) 药物的含量(效价)测定,含量测定 是评价药品质量、保证药品疗效的重要手段。含量测定 必须在鉴别无误、杂质检查合格的基础上进行。,三、药品质量研究的内容 原料药含量测定,除另有规定外，均按所含有效物质(以分子式表示)的重量百分数表示(%) 。限度：应规定有上、下限，其数值
10、一般应准确至0.1%。,原料药的含量限度,三、药品质量研究的内容 原料药含量测定,【含量测定】取本品约0.2g，精密称定，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并在30秒钟不褪。每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。 本品为L-抗坏血酸，含C6H8O6不得少于99.0%。,维生素C,容量分析法,含量限度,(一) 制剂的性状(二) 制剂的鉴别(三) 制剂的检查(四) 制剂的含量测定(五) 标准物质,三、药品质量研究的内容 制剂研究,布洛芬片：本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白
11、色。布洛芬缓释胶囊：本品内容物为白色球形小丸。布洛芬混悬滴剂：本品为乳白色或着色的混悬液体，味酸甜。布洛芬糖浆：本品为淡黄棕色的澄清黏稠液体，有芳香气味。维生素C片： 本品为黄色或略带淡黄色片。,制剂的性状是考察样品的外形和颜色,制剂的性状：重点考察其外形、颜色和（或）内部(内容物)特征。,三、药品质量研究的内容 制剂性状,通常采用灵敏度较高、专属性较强、操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴别。制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药（化学法）制剂的含量测定采用紫外分光光度法时，可用含量测定的最大吸收波长或特定波长下的吸光度或吸光度比值进行鉴别。,三、药品质量研究的内容 制剂鉴别,制剂的鉴别试
12、验,维生素C片,化学法,色谱法,【鉴别】(1) 取本品细粉适量（约相当于维生素C 0.2g)，加水10ml，振摇使维生素C 溶解，滤过，滤液照维生素C 鉴别(1)项试验，显相同的反应。(2) 取本品细粉适量（约相当于维生素C 10mg)，加水10ml，振摇使维生素C溶解，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取维生素C 对照品，加水溶解并稀释制成1ml中约含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502)试验，吸取上述两种溶液各分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-乙醇-水 （5:4:1)为展开剂，展开，晾干，立即（1小时内）置紫外光灯（254nm)下检视。供试品溶液所显主斑点的位
13、置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。,制剂的有效性检查 更为重要,如：崩解时限、融变时限、 溶出度、释放度、 含量均匀度、 最低装量、 片剂脆碎度、 吸入剂的雾滴(粒)分布、 贴剂黏附力 等检查或测定。,三、药品质量研究的内容 制剂检查,制剂的检查,维生素C片,【检查】溶液的颜色 取本品细粉适量（相当于维生素C 1.0g)，加水20ml，振摇使维生素C 溶解，滤过，滤液照紫外-可见分光光度法（通则0401)，在440nm的波长处测定吸光度，不得过0.07。 其他应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101)。,溶液的颜色,制剂通则,阿司匹林，及其片剂、肠溶片、泡腾片检查项中游离水杨酸的限度：分别
14、不得过标示量的0.1%、0.3%、1.5%和3.0%。,三、药品质量研究的内容 制剂检查,（1）不受制剂辅料的干扰时，制剂的含量测定方法可采用原料药的含量测定方法。（2）UV法操作简便，适用于测定制剂的含量。（3）复方制剂或需经过复杂分离除去杂质与辅料干扰的品种，可以采用HPLC法或GC法测定含量。（4）当制剂中主药含量很低或无较强的发色团，以及杂质干扰UV法测定时，可考虑选择显色较灵敏，专属性和稳定性较好的比色法或荧光分光光度法测定含量。,制剂的含量测定方法,三、药品质量研究的内容 制剂含量测定,制剂含量：一般均按标示量计算按百分标示量表示：制剂的含量限度范围，大多数均规定为标示量(处方量)
15、的95.0%105.0%。,制剂的含量限度,三、药品质量研究的内容 制剂含量测定,维生素C片,【含量测定】取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于维生素C 0.2g)，置100ml量瓶中，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml的混合液适量，振摇使维生素C 溶解并稀释至刻度，摇勻，迅速滤过，精密量取续滤液50ml，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液（0.05mol/L)滴定，至溶液显蓝色并持续30秒钟不褪。每lm l碘滴定液(0.05mol/L)相当于 8.806mg的 C6H8O6。 本品含维生素C(C6H8O6) 应为标示量的93.0% 107.0% 。,含量测定方法,含量限度
16、,标准物质,指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参照品。 中国食品药品检定研究院负责标定国家药品标准物质。,质量标准：包括检测项目、分析方法和限度要求三方面的内容。建立基础：全面的质量+稳定性研究基础之上；充分考虑：药物的安全性和有效性，以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定质控项目和限度；目的：达到有效地控制产品批间质量的一致性，保障生产工艺的稳定性；确保药品：质量合格、安全、有效。,四、药品质量标准的制订与起草说明,化学原料药质量标准中的项目,药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名
17、）化学结构式、分子式、分子量、化学名，含量限度性状、理化性质 鉴别检查（纯度检查及与产品质量相关的检查项等）含量（效价）测定类别，贮藏，制剂，有效期等项内容,化学制剂质量标准中的项目,药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名）含量限度性状鉴别检查（与制剂生产工艺有关的及与剂型相关的质量检查项等）含量（效价）测定类别，规格，贮藏，有效期等项内容,不同剂型,口服固体制剂的检查项主要有溶出度、释放度（缓释、控释及肠溶制剂）等注射剂的检查项主要有pH值、溶液的澄清度与颜色、澄明度、有关物质、重金属（大体积注射液）、干燥失重或水分（注射用粉末或冻干品）、无菌、细菌内毒素或热原等。,质量标准的格式和用语,应按现行版中国药典的格式和用语进行规范，注意用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。确保制订出科学性、先进性、规范性和权威性的药品质量标准。,对制订药品质量标准的详细注释 其内容应充分反映制订新药质量标准的过程，用实验的数据、结果和结论详细说明所制订的分析项目的合理性及各种检测方法的可靠性。,质量标准的起草说明,起草说明,e.g. 阿司匹林中游离水杨酸的检查：目的 方法 条件 限度依据和设置要求,药品的质量研究：新药研发的重要工具手段，又是药学研究、药理毒理学研究和临床试验研究 的 重要纽带。,药品注册生产：,
