1、 Page 1 of 14 药用 辅料变更研究 技术 指南 (IPEC 中国 征求 意见稿 ) 备注： 本指南 主要是基于 IPEC 联盟“ The IPEC Significant Change Guide for Pharmaceutical Excipients (Third Revision 2014)”的基础上进行的修订。 Page 2 of 14 目 录 一 、概述 . 3 二 、变更分类与变更类型 . 4 三 、技术类 变更 对药用辅料产品影响的评估要求 . 5 1. 药用辅料登记人 在开展变更研究时需考虑的方面 . . 5 2. 具体 涉及的基本研究工作 . 6 3. 变更 的
2、综合评估和风险评估 . 6 四、 技术类变更具体情况及需要开展的相关研究内容 . 7 1. 生产 场 地 变更 . 7 2. 配方 和原料的变更 . 8 3. 生产 工艺和过程控制的变更 . . 8 4. 生产设备的变更 9 5. 质量 标准 的变更 . 9 6. 贮藏条件、复验期 /有效期等的变更 9 7. 内 包装或阻隔性包装的变更 . 9 8. 其他 技术类变更 . 10 五、参考 文献 10 六、 附表 1： 药用辅料技术类变更类型与变更研究 . 11 Page 3 of 14 一、 概 述 本指南中的药用 辅料 变更是指 已 上市 药用 辅料 产品在生产过程中涉及原料来源、生产工艺、
3、质量 标准等方面发生的变更。变更研究是针对拟进行的变更所开展的研究评估 工作。 本指南主要用于指导 药用辅料登记人 在生产过程中发生的各类变更 基于 风险评估的原则开展相应的研究，并对研究结果予以评估 。 基于 药用辅料 来源 的广泛性、 产品 的多样性 、 变更的 复杂 性，本指南可能没有办法全部包括药用辅料的 所有 变更类型， 药用辅料登记人 可 参考本指南的一些内容 基于风险 评估 的原则 对有关变更进行 研究评估 。 另 一方面， 药用 辅料产品的多样性也意味着本指南的一些 内容 可 能 不 一定 适用 于药用辅料的某些 生产过程 、 也不一定适用于某些 药用 辅料产品，应用本指南时应
4、注意其适用性。 药用 辅料的变更 也 可能 不是 独立 发生的。如 生产工艺 的变更可能 伴随 质量标准的变更。 药用辅料登记人 在进行变更研究时需要综合考虑 。 药用 辅料登记人应建立 适宜 的变更管理程序， 每个 变更 均 应 按照 变更 管理 程序 的 要求 进行操作和记录 ， 确保每个变更 均具有可 控 性 和可追溯 性 。 药用辅料 登记人 对涉及可能影响 制剂产品 质量 等 的变更， 在 实施前 应 主动 告知使用其产品的药品 上市 许可持有人 。 变更 的 内容如涉及登记 资料 内容 的 变 化 应 按监管 部门的 相关 要求 对 登记信 息 进行 更新 。 本指南 所 进行的研
5、究不能替代 药品 上市 许可持有 人 研究评估药 用 辅料 变更对药品质量的影响。 同一药用辅料不同的变更项目对药品的质量影响是不同的，相同的药用辅料变更对不同药品的质量影响也不一定相同，所以 药用辅料登记人 的变更研究只是基础研究工作，为药品 上市许可 持有人 开展药用辅料变更对药品可能产生的影响评估提供参考。 药品 上市 许可持有人 应根据药用辅料在药品中的功能作用及制剂本身特点 和要求并结合 药用辅料登记人 提供的变更研究结果，研究评估药用辅料变更对药品质量是否产生影响。 Page 4 of 14 二、 变更 分类与变更 类型 药 用 辅料变更分为 非技术类变更和技术类变更。 非技术类变
6、更 ，主要为 药用辅料登记人 信息 类 的变更。常见的非技术类变更 包括 但不限于 ： 1. 变更 药用辅料名称 （ 药用 辅料名称应已进行 过 确认 。 如 适用， 还 需按 照 国家 药品 监管部门 要求进行了本药用辅料 的 核名 ） ； 2. 变更 药用辅料登记人 信息（如企业 名称、注册地址名称和生产地址名称 等 ） ； 3. 变更研究资料保存地址； 4. 变更进口 药用辅料 境内 申报 代理机构； 5. 包装 规格的改变（不涉及内包装材料、阻隔性 包装 材料 等 不影响产品质量 的改变） ； 技术类变更 ，主要为 药用辅料 生产 场地 、处方工艺、质量标准等方面的 变更。常见的技术类
7、变更有： 1. 变更生产 场地 。如 药用辅料登记人 生产 地点 改变；企业内部不同生产场地改变； 2. 变更配方及原料。如 配方 改变、 原料 来源（ 动植物来源等） 、原料生产商改变；用量比例 （超过原工艺控制要求范围）改变； 3. 变更生产工艺和过程控制。如生产流程改变；关键加工步骤的工艺 参数改变；灭菌工艺和参数改变（ 如 无菌 辅料等 ）；生产过程中使用 的 化学 试剂 等物料改变； 4. 变更 生产设备。如 增加 产能 而 对设备进行优化；设备陈旧进行更新等 ； 5. 变更质量标准。包括物理 、化学、微生物 指标 限度 及其 分析方法 ； 6. 变更 贮藏条件 、 复 验期 /有效
8、期 等 。 如 更改贮藏条件、延长或缩短 复 验期 /有效期 等 ； 7. 内 包装 或 阻隔 性 包装 的 变更。如 内 包装 、 阻隔 性 包装 材料种类 、 材料组成改变； 8. 有可能对 药用辅料 质量及其预期 应用产生 影响的其他技术类变更； Page 5 of 14 三、 技术 类 变更 对药用 辅料产品影响的评估要求 药用辅料登记人 应基于药用辅料的原料、生产工艺、产品质量等相关信息，以及药用辅料在制剂中 预期 的作用和功能特性，对变更应进行充分的评估和确认 。 1. 药用辅料登记人 在开展变更研究工作时，需考虑以下三个方面 ： （一） 变更 内容 及变更 理由； （二） 对 药
9、用辅料质量可能产生的影响，包括： 辅料 物理性质的改 变 辅料 化学性质的改变 辅料微生物 属性的改变 辅料成分 的改变 辅料稳定性 的改变 通常情况下，应对变更前后的特定批次数量的 药用 辅料 产品进行以上方面的检测和评估 ， 以 确定 相对 于历史常规范围是否发生了变更， 并 评估这些变更的可能影响 。应合理论证选择进行评估的批次 。 当无法提前生产用于评估的合理数量的变更后批次时，可对变更实施后所生产的批次进行并行评估，并与变更前生产的批次的历史数据进行比较 。用于比较目的的样品必须适用于评估变更的影响。 样品类型可包括留 样 样品或已在适当条件下储存的其他样品。 对辅料物理性质 的评价
10、至少应包括 但 不限于 所有适用的质量标准和定义辅料物理性质的其它相关参数。物理性质应根据辅料的物理形态进行考虑。 对化学性质的评价至少应包括 但 不限于 所有适用的质量标准和定义辅料化学性质的其它相关参数。 对微生物属性的评估应 基于变更的具体情况， 通过风险评估 结合辅料的生产过程Page 6 of 14 及产品本身 进行确定 。 对成分组成的评估应包含辅料产品中可能存在的伴随成分、残留溶剂，高分子聚合物的单体残留等 。 应评估 变更影响辅料产品稳定性的可能性。在 影响 确定的情况下，应启动稳定性研究。 （三） 对 药用辅料 预期性 能、 功能 的改变 药用 辅料 性能、 功能通常可 由
11、药用辅料 特性（ 物理、化学 和 组成特性） 决定 ，但是用于评估药用辅料性能或功能的其它 潜在 变更的客观标准 也 可能是需要的。然而 ，此类研究的程度会基于辅料本身及其在制剂中的应用而发生变化， 药用 辅料登记人 可能不知道 辅料 在制剂中的所有应用。因此 ， 药用 辅料登记人 应基于实际情况考虑并进行适当的评估 。 2. 具体 涉及的 基本 研究工作通常有 （ 但不限于） ： 1) 描述 变更的具体内容和变更理由 ； 2) 产品 质量标准 项目 的 研究 ； 3) 影响产品物理 、化学、微生物属性的非质量标准项目 的 研究； 4) 产品 成 分 组成 的 研究 ； 5) 生产 工艺和过程
12、控制 验证 /确认 ； 6) 产品 稳定性的 研究 7) 产品 预期 性能 、功能的 研究 8) 其它 特殊要求的研究项目 3. 变更 的 综合 评估和风险评估 上述 所列研究项目是 药用 辅料发生变更后，结合具体药用辅料风险程度和变更内容，开展的基本研究项目列表，具体研究可以是其中一项或几项。 药用辅料登记人 对Page 7 of 14 研究结果进行初步评估， 可 根据综合评估情况决定是否需要调整研究项目，进行再次评估。 对 一些 药用 辅料 变更 研究 的具体内容和评估无法明确时，可 基于 以下 描述 的风险评估 原则 进行进一步评估 。评估原则 包括： 1) 变更 的 复杂 性（包括可能
13、的累积效应、产生的关联 变更） 2) 历史 常规情况的认知水平 3) 充分评估 变更对以下方面影响的 可能 ： a. 辅料特性（即 物理 属性、 化学 属性 、 微生物 属性 及 成分组成等） b. 在拟定用途中辅料的性能 c. 变更前后批次比较 其成分组成的等同性 。变更之前生产批次的微量成分，包括残留溶剂和元素杂质 等 保持在历史正常范围内。 4) 通过试验批次和 /或模型产品评估变更的能力 5) 对客户应用和产品使用的认识水平 6) 预测客户应用的潜在影响 7) 任何 存在 的质量或技术协议的内容和要求 8) 在原料变更的情况下，对原料生产 商的认识、了解、可信性和可靠性水平、以及原料供
14、应链中存在的关系 四、 技 术 类 变更 具体情况 及 需开展的相关研究内容 对药用辅料技术类变更， 重点需要研究变更对产品质量的影响 ， 具体 评估要求 参 见第三章节 。 以下基于不同变更类型 需要考虑的研究内容。 1. 生产 场 地 变更： 对生产 场 地 的变更 （包括内 包装工序） ，应对变更场地后的产品与原场地产品进行评估 比较，确认其对产品质量的影响。同时应对变更后的生产场地进行必要的验证或确认，以确保其满足生产要求。如果场地变更的同时包含了对生产工艺的变更，应对变更后的 生Page 8 of 14 产 工艺进行验证 或 确认 。 对 涉及质量控制实验室的 场所变更，应对检测 方
15、法 的转移进 行 评估或 确认。如果场地变更的同时包括检测方法的变更，应对变更后的检测方法进行 验证 （采用药典方法除外） ，同时对方法变更前后的检测结果进行比较和评估，确定其对当前质量标准的影响 。 2. 配方 和原料的变更 配方和 原料 的变更包括 配方 改变 、 原料来源 （ 动植物等） 、原料产地、原料 生产 商 等的变更。通常情况下，对涉及原料比例 、 种类、 关键原料 生产 商 的变更， 对变更前后的产品进行评估比较，确认其对产品质量的影响。如果同时涉及工艺过程及参数的变化，应进行必要的验证 或 确认 。 对仅涉及原 料生产 商的变化，如有证据表明 其 原料 质量的等同性（包括制备
16、过程），可对变更前后的产品按产品质量标准进行检测，对检测结果进行比较，确认变更对产品质量的影响。 如变更同时涉及原 料来源的变化，如 动物物种的变更或从植物变成 动物来源的变更，可能引起辅料的病毒安全性和微生物学安全性的变更； 原料来源从动物源切换至植物源的原料，或 者从一种植物切换至另一种植物，会导致辅料中可能存在植物过敏材料 等 ，因此应对变更后产品的安全性 等 进行必要的评估。 如变更涉及原料产地的变化，对动物来源，应考虑其可能存在牛海绵状脑病 (BSE)或传染性海绵状脑病（ TSE）情况的风险；对植物来源，应考虑其可能存在转基因（ GMO）情况的风险 ，对变更后产品的安全性进行必要的评
17、估 ； 对 矿物来源 ，应考虑 地质来源的变更可能改变辅料的组成，含有相同矿物的地质组成在物理 特性和 化学组成等方面仍可能有不同，可能影响辅料的物理或化学性质、成分组成或辅料性能 /功能。 3. 生产 工艺和过程控制的变更 生产 工艺 和过程控制 的变更 包括 合成途径或温度 、压力、流速 等 参数 、所使用 试剂 、溶剂 、催化剂、 操作步骤 顺序 等 的变更。如果 生产 工艺 及过程控制 的变更在 原先设定的 预期范围（即验证范围和 /或设计空间）内， 可对变更前后的产品根据产品质量标准进行检测，对检测结果进行比较，确认变更对产品质量的影响。如果超出预期范围，应对变更前后的产品进行详细评
18、估，确认其对辅料产品质量的影响。同时应对发生改变的生产工艺和过程Page 9 of 14 控制进行必要的验证 或 确认 。 4. 生产设备的变更 如果是为了增加产能而对现有设备进行优化 或 扩能 ， 但不改变 生产 工艺 的 ， 应对变更前后的产品进行详细评估，确认其对辅料产品质量的影响。 如果存在 明确 的 可能影响辅料性能和 /或功能 性 指标的变化， 应 对相应制剂产品性能的影响做 进一步的评估。 如果 仅涉及设备 更换 ， 研究应 基于新设备是否与其取代的设备等效。通常情况下，同质同类 （指由相同材料构成，并具有类似的结构） 的设备更换 ，可对变更前后的产品根据产品质量标准进行检测，对
19、检测结果进行比较，确认变更对产品质量的影响。否则，应 对变更前后的产品进行详细评估，确认其对辅料产品质量的影响 。 5. 质量标准 的变更 通常情况下，辅料质量标准的变更是由产品本身的其它变化所引发，如生产工艺的变更，这时应基于这些变更的要求进行评估。对辅料本身无变化，仅由 于质量标准中引用的药典 （包括中国药典、 国外药典等）或法规标准的更新，而引发的质量标准变更，应基于变更后的质量标准进行检测，确认产品的符合性 。 必要时应进行产品稳定性的考察 以 确保产品 在 复 验期内 或有效期 内仍符合新的质量标准 。 对质量标准 中检验方法的变更，如变更 为药典方法，应进行确 认； 如变更为非药典
20、方法，应对该方法进行 方法 学验证 并 符合相关要求 。 同时评估变更前后的检测结果 。 必要时应进行产品稳定性的考察 以 确保 产品 在 复 验期内 或有效期 内仍符合新的质量标准 。 6. 贮藏条件、复验期 /有效期等 的变更 贮藏条件、复验期 /有效期等的变更包括温湿度等贮藏条件的改变、延长或缩短复验期/有效期等情况。变更应基于产品的稳定性研究 结果 进行 。 7. 内 包装或阻隔性包装 等 的变更 内包装 或阻隔性包装 的变更 包括 材料 种类 、材料组成的改变。 通常情况下，对直接接触产品的内包装材料的变更，应评估研究其对辅料稳定性、辅料与内包装材料之间相互作用的影响。 对 阻隔性
21、包装 （ 如果与内包装分开） 的 评估 至少应包括对辅料稳定性的影响。 Page 10 of 14 对 内包装或阻隔性包装 供应商变更的 时候 ， 也 要考虑其 材料是 否 发生变化，是否为 同质同类（指由相同材料构成，并具有类似的结构）的替 换 。如为 同质 同类 且 且 质量 等同性（如均符合相关食品或药品的国家标准）， 可不视为技术 类 变更。 但 辅料登记人 应根据辅料相关 GMP 要求进行合理的变更控制和评估 。 8. 有可能 对药用辅料质量及其预期 应用 产生影响的 其他 技术类变更 基于药用辅料来源的广泛性、产品的多样性 、 变更的复杂性， 以上 技术类变更类型可能没有办法 全部
22、 覆盖 。 药用辅料登记人 应基于对辅料产品的 特点 及实际发生的具体变更 基于风险评估的原则并参考本指南的一些内容对有关变更进行合理研究评估 。 五、 参考 文献 1. 总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（ 2017年第 146号） - 药用辅料申报资料要求（试行） 2. 总局关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告（ 2016年第 155号） 3. 已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则 4. The IPEC Significant Change Guide for Pharmaceutical Excipients (Third Revision 201
23、4) 5. International Pharmaceutical Excipient Council Glossary: Glossary of Official Definitions for Excipients 6. IPEC Excipient Composition Guide, 2009 7. The Joint IPEC PQG Good Manufacturing Practices Guide for Pharmaceutical Excipients, 2017 8. United States Pharmacopeia 37 National Formulary 32, (2014), General Information Chapter Excipient Performance 9. International Conference on Harmonisation, ICH Q3C(R5): Guideline for Residual Solvents http:/www.ich.org 10. International Conference on Harmonisation, ICH Q3D: Elemental Impurities http:/www.ich.org
