1、弥散性血管内凝血北京协和医院血液科赵永强,凝血与纤溶,内源性凝血,外源性凝血,内皮损伤胶原,TF,XIIXIIa,XIXIa,IXa,IX,VII/TF,VIIa/TF,VIIIVIIIa,Xa,X,X,VaV,凝血酶原,凝血酶,组织损伤,纤维蛋白,纤维蛋白原,XIIIXIIIa,交连的纤维蛋白,纤溶酶原,纤溶酶,tPA,FDP,纤溶系统,弥散性血管内凝血(DIC) 不是一个独立的疾病，而是继发于不同病因的血栓-出血综合征。 基本特征：病理性凝血酶和纤溶酶大量生成，导致广泛微血栓形成、出血、微血管病性溶血及脏器功能不全。 重点：两个酶及相关的两个主要表现,病因和发病机制,病因和发病机制,病因和
2、发病机制,病因和发病机制,DIC的常见病因及发病机制,内毒素、低血压血管炎、烧伤等,内毒素、抗原抗体复合物,产科意外、外伤、手术、肿瘤、溶血、内皮细胞损伤,中性粒细胞黏附、活化,单核细胞释放IL-1、TNF,内皮细胞损伤,组织因子释放,内源性凝血激活,外源性凝血激活,肿瘤、胰腺炎、蛇毒,因子X活化,凝血酶生成,纤溶酶生成,血管内凝血,纤溶亢进,释放tPA,病理生理,无论何种病因引起的DIC，凝血酶和纤溶酶的过度生成为其共同特征。 病理性凝血酶的生成导致血管内广泛凝血，随之因血小板和凝血因子的大量消耗和继发纤溶亢进，导致出血。 临床上血栓形成或出血的程度取决于凝血酶和纤溶酶活性之间的平衡和机体的
3、代偿状况。,病因,病理性凝血酶生成,病理性纤溶酶生成,血管内广泛凝血,消耗凝血因子,消耗血小板,降解纤维蛋白(原) 产生FDP,脏器功能不全,微血管病性溶血,出血,脏器微血栓形成,病理生理,临床表现,从DIC的病理生理可以看出，由于病理性凝血酶和纤溶酶的大量生成，DIC表现为广泛微血栓的形成，因凝血因子、血小板大量消耗及纤溶亢进引起出血，血栓与出血等引起的脏器功能不全。,微血栓形成 主要见于急性DIC的早期和慢性DIC； 表现缺乏特异性、急性DIC时持续时间短、易归咎于原发病，故易被忽视； 常导致脏器功能不全。,出血 多为全身性、多部位出血，可为自发性； 常无法用原发病解释； 最常见部位：皮肤
4、、粘膜。穿刺部位和手术创口持续渗血常令人想到DIC； 深组织出血：呕血、便血、咯血、血尿、阴道出血等； 最严重出血：颅内出血，常在短时间内危及生命。,脏器功能不全 微血栓形成（而非出血）是引起组织缺氧及脏器功能不全更为常见的原因。脏器功能不全的发生率依次为：皮肤、肺、肾、垂体、肝、肾上腺、心脏、脑。 皮肤和粘膜：表现为血栓性坏死； 肺：呼吸困难、低氧血症、ARDS； 肾：蛋白尿、少尿，重则尿闭及肾衰； 肝：黄疸和肝功能损害； 肾上腺：可致休克，尤其多见于暴发流脑； 脑：神志不清、昏迷。,微血管病性溶血 由于微血管内广泛血栓形成，红细胞在通过时因受到挤压而发生变形、破碎，最终在流经脾脏时被清除。
5、严重溶血可导致贫血，称为微血管病性溶血性贫血。,DIC的一般表现 可出现发热、低血压、低氧血症、酸中毒、休克等。DIC原发病的表现 有时可与DIC的症状和体征相混淆。故对易引起DIC的疾病应强调常规进行DIC的监测。,临床分型,根据起病的缓急和临床表现，临床上一般将DIC分为两型： 急性DIC 慢性DIC,急性DIC 起病较急，可在数小时至12天内发病； 多见于严重感染、羊水栓塞、胎盘早剥、溶血性输血反应和严重创伤或大手术； 病情凶险，常快速进展到消耗性低凝期和纤溶亢进期，多有广泛和严重的出血，伴短暂或持续血压下降，死亡率较高。,慢性DIC 起病较慢，可于数天甚至数周后发病； 多见于肿瘤、死胎
6、滞留等； 临床上以血栓栓塞为多见，早期较少有出血表现。,临床分期,根据病理生理改变， 急性DIC一般分为三期：高凝期、消耗性低凝期、纤溶亢进期。 主要取决于凝血酶和纤溶酶活性之间的平衡以及机体的代偿情况。 临床上难以将此三期截然分开。,高凝期特点 慢性DIC(持续时间较久)或急性DIC早期(持续时间短暂)； 血栓为主要表现：凝血因子相继活化，凝血酶大量形成，致弥散性血管内微血栓形成，受累脏器功能障碍； 一般无出血：机体尚能代偿，血小板和凝血因子水平基本正常，甚至高于正常水平。,消耗性低凝期特点 见于急性DIC，或慢性DIC病情变化时； 出血为主要表现：血小板和凝血因子的消耗失代偿，血小板明显降
7、低及多种凝血因子缺乏。,纤溶亢进期特点 主要见于急性DIC后期； 出血为主要表现：血小板和凝血因子进一步消耗，血小板严重降低、各种凝血因子严重缺乏。纤溶酶降解纤维蛋白（原）产生干扰止血功能的FDP，纤溶酶还降解因子V、VIII等凝血因子。,实验室检查,病因,凝血酶活化,纤溶酶活化,凝血酶原,凝血酶,纤溶酶,纤溶酶原,AT、TAT,因子II ,F1+2,F1+2 ,纤维蛋白原,纤维蛋白,优球蛋白溶解时间PIC ,纤溶酶原,FDP,D-二聚体,D-二聚体,Fig,纤维蛋白单体,肽A、肽B,肽A、肽B,单体复合物,纤维蛋白,微血栓形成,干扰纤维蛋白单体聚合、抑制血小板功能,消耗凝血因子、血小板,出血
8、,FDP,3P(+),aPTT、PT,PltFig、V、VIII等,纤维蛋白单体,PT：急性DIC 60%以上者延长； aPTT：比PT更为敏感； 纤维蛋白原：急性DIC时低于150mg/dl者占70%。但纤维蛋白原正常不能轻易排除DIC诊断。若从高水平骤降至正常低值对诊断有帮助。相反，水平极低也非DIC特有，如肝病晚期可出现。 血小板：急性DIC时90%以上降低。短时间内进行性降低而无其它原因应高度怀疑DIC。,反映凝血酶生成的试验凝血酶原碎片1+2(F1+2)纤维蛋白肽A(FPA)纤维蛋白单体(FM)抗凝血酶-III(AT-III)含量及活性凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT) 3P试验,反映
9、纤溶酶生成的试验纤溶酶原含量及活性优球蛋白溶解时间FDP纤溶酶-2抗纤溶酶复合物(PIC),即反映凝血酶生成又反映纤溶酶生成的试验D-二聚体测定,3P试验 纤维蛋白单体(FM)与FDP形成的可溶性复合物。在体外，鱼精蛋白使复合物中的FM游离，然后又自行聚合成肉眼可见的纤维状、絮状或冻胶状沉淀物。 间接测定血浆中可溶性纤维蛋白单体复合物，间接反映凝血酶的生成。 有假阳性，如各种外伤、大手术时。 DIC晚期纤维蛋白原极度减少时因几乎没有纤维蛋白单体的进一步生成，可出现阴性反应。,FDP 是纤溶酶降解纤维蛋白和/或纤维蛋白原的产物，FDP升高提示纤溶酶的生成。但其它血栓性疾病，如深静脉血栓等也可出现
10、升高。,D-二聚体 凝血酶裂解纤维蛋白原产生纤维蛋白，纤溶酶降解交联的纤维蛋白产生D-二聚体，故D-二聚体即反映凝血酶生成也反映纤溶酶生成。与FDP相同，其它血栓性疾病也可能出现D-二聚体阳性。D-二聚体是交联的纤维蛋白的降解产物，故有助于鉴别原发性纤溶亢进和DIC的继发性纤溶亢进，前者D-二聚体阴性。,诊 断,DIC的诊断缺乏国际上统一的诊断标准，但一般认为诊断DIC必须具备以下三方面条件： 有引起DIC的原发病因； 符合DIC的临床表现； 有实验室诊断依据。,2012年DIC诊断中国专家共识(中华医学会血液学分会血栓与止血学组),临床表现1、存在易引起DIC的基础疾病。 2、有下列两项以上
11、临床表现： 多发性出血倾向。 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。 多发性微血管栓塞的症状和体征。 抗凝治疗有效。,实验室检查 同时有下列三项以上异常： 血小板计数低于100109/L或呈进行性下降。 血浆纤维蛋白原含量20mg/L，或D-二聚体水平升高(阳性)，或 3P试验阳性，。 PT缩短或延长3秒以上，或呈动态变化，或APTT缩短或延长10秒以上。 疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子VIII:C及凝血、纤溶、血小板活化分于标记物测定。,2001年国际血栓与止血学会 (ISTH)DIC诊断评分系统1. 危险评估 患者是否存在已知可致DIC的基础病变。如果存在，继续以下步骤。2. 常
12、规出凝血试验 血小板计数、PT、纤维蛋白原、可溶性纤维蛋白单体或FDP。3. 对出凝血试验结果进行评分 血小板计数：100109/L，0分；3秒但6秒，2分。 纤维蛋白原水平：1.0 g/L，0分；1.0 g/L，1分。4. 累计评分及判断结果 评分5，符合DIC，每天重复评分； 评分5，提示目前无明确DIC，12天后重复评分。,鉴别诊断,1. 与原发性纤溶亢进的鉴别,二、与血栓性血小板减少性紫癜鉴别,治 疗,1、积极治疗或去除引起DIC的原发病因 首要治疗措施。常可迅速终止或减弱血管内凝血，也可使抗凝等治疗易于奏效。 感染性休克合并DIC单凭抗凝无效。 有些情况下单凭治疗原发病(如胎盘早剥时
13、结束分娩、死胎滞留时取出死胎组织)便可终止DIC的进展。,2. 补充凝血因子和血小板 理论上讲对进展中的DIC如同火上浇油，加重血管内凝血，但实际并非如此。 补充凝血因子和血小板 (尤其是与肝素合用) 是安全的，有助于凝血与抗凝血平衡的恢复。 适用于：急性DIC消耗性低凝期和纤溶亢进期。,血小板悬液：输注后争取使血小板维持在50109/L以上。 新鲜血浆或新鲜冰冻血浆(FFP)：不但可补充各种凝血因子，而且还可补充AT-III等天然抗凝物，还有扩充血容量的作用。,纤维蛋白原：每11.5g约使其浓度升高0.5g/L。一般应使之维持在2g/L以上。 凝血酶原复合物：含因子II、VII、IX、X，市
14、售凝血酶原复合物1单位含1毫升血浆中上述凝血因子。由于凝血酶原复合物中部分凝血因子已活化，一般不主张用于DIC。若用输注时不宜过快。,3、抗凝治疗，阻断血管内凝血的病理过程 目前广泛应用的仍为肝素。 对急性DIC时是否应用肝素一直有不同看法。有学者认为治疗DIC主要靠去除和治疗原发病因并积极补充凝血因子和血小板，不一定使用肝素。,肝素抗凝的时机： 急性DIC高凝期伴明显血栓形成; 消耗性低凝期应慎用肝素，但如果经积极治疗原发病和给予补充治疗出血仍不能控制，而且DIC的原发病因持续存在，应加用肝素，以阻断仍未终止的血管内凝血过程。 (3)纤溶亢进期一般不单用肝素。,AT-III：人体内的天然抗凝蛋白，DIC时，尤其是败血症所致DIC时明显减少。AT-III合用肝素与单用肝素相比可较快纠正DIC的凝血异常并降低死亡率。 活化的蛋白C：也是人体内的天然抗凝蛋白，临床试验证实能降低严重全身感染合并DIC的死亡率。 但国内尚无这两种抗凝蛋白上市。,4、纤溶抑制剂 只适用于纤溶亢进期。对于进展中的DIC，即血管内凝血过程仍未终止者应慎用。 有肉眼血尿者应慎用纤溶抑制剂。,DIC小结,谢谢,
