1、临床免疫学神经免疫概述(Neuroimmunology)BT2一、 概述神经免疫学是近年来发展起来的一门边缘学科，它的研究内容包括神经、内分泌和免疫等三大系统，主要探讨的是三大系统间的多重往返联系及其生理或病理意义，着重研究系统间的信息交流和影响因素等。神经 内分泌系统对机体免疫功能影响的研究历史，是一个从感性认识到理性认识的漫长过程。祖国医学对七性(喜、怒、衷、思、悲、恐、惊)致病也早有描述，提示情绪因素至少可部分地影响机体的免疫力，从而加速或延缓疾病的发生和发展。西方医学的许多早期观察均说明应激性刺激可导致疾病或促进发病。古希腊医生 Galen 曾注意到忧郁的妇女较乐观的女性易罹患癌症。1
2、919 年，Ishigami 的工作才为以上的经验积累提供了直接的实验证据。他发现慢性结核病患者的情感挫折可明显削弱机体对结核杆菌的抵抗能力，并提出情绪性应激可导致免疫抑制。随后 Metalnikov 等于 1924 年证明，经典式条件反射可改变免疫应答，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的影响，这一事实得到了反复的证实，并已成为精神神经免疫学(psychoneuroimmunology)的重要研究领域。1936 年，Selye 分析了一系列伤害性刺激对机体的影响，发现诸如缺氧、冷冻、感染、失血、中毒和情绪紧张等均可引起肾上腺皮质肥大，胸腺萎缩，外周血中淋巴细胞减少等变化，他将这群征候称为“应
3、激(stress)” ，并确定这些变化系由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。此后，有许多研究报道描述神经精神因素及内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和肿瘤的影响。1972 年前苏联学者 Korneva 等和瑞士学者 Besedovsky 等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变。与此相似，在应激状态下，下丘脑促垂体激素释放，或释放抑制激素，如促甲状腺素释放激素(thyrotropinerleasing hormone,TRH)、促黄体生成素释放激素(luteinzinghormone releasing hormone,LHRH)，或释放生长抑素(
4、somatostatin,SS)等，从而进一步证明应激是一种典型的神经 内分泌反应，而应激对免疫系统的影响，自然应是神经 内分泌系统的调控结果。然而，在这一时期，由于免疫学家们更关注的是免疫系统的内部调节和机制，且许多免疫现象和过程可在离体条件下重现，故主观上忽视了神经和内分泌系统在免疫学中的作用和地位，使得这一时期在神经 内分泌 免疫系统相关的研究工作，总体上处于较低水平。另一方面，神经生理学家和神经生物学家们也忽视了神经 内分泌免疫系统三者相关的研究工作。进入 20 世纪 80 年代以后，随着许多新技术、新方法和新学说的出现，使得神经 内分泌 免疫系统的研究进入一个新的阶段，形成了一门新兴
5、的免疫学的分支学科神经免疫学。二、 神经 内分泌与免疫系统的特性高等动物的神经和内分泌系统广泛分布于机体呼吸、消化及泌尿生殖等系统，调节机体的营养、代谢及生死等基本生理功能，参与机体防御外界病原微生物及具有控制机体生长和发育等的重要作用，构成机体的神经 内分泌与免疫系统。在高等动物体内，神经 内分泌与免疫系统具有共同的基本功能，即信息的传递和感受。从个体发生的角度而论，未受精鸡卵内即含有胰岛素，而爪蟾卵母细胞中除含有胰岛素及其mRNA 外，尚有 TGF 及 FGF mRNA 的表达，编码 TGF 、TGF 及 PDGF 的 mRNA 亦可在小鼠胚泡中检测出，且着床前的小鼠胚胎中还有胰岛素受体及
6、 IGFI 受体的分布。神经系统的个体形成似晚于免疫系统和内分泌系统。神经 内分泌与免疫间的交互影响也有渊远的进化过程。Cooper 等人比较性地研究了蜗牛、蟾蜍、鱼和许多哺乳动物的免疫功能，发现许多低等动物的免疫细胞均有自分泌现象，并可释放阿片肽等，且后者可以影响这些细胞的 功能 。神经 内分泌与免疫系统在体内均广泛分布，但神经系统有以突触为中介的结构连续性，并可借其分枝支配各种组织和器官，包括内分泌组织、细胞、免疫组织和垂体前叶。神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及化学性和电突触来实现，而内分泌系统及免疫系统的信息传递具有相似性，大多是由体液运输完成的，后者还依赖于免疫细胞的循环
7、而行使其细胞和体液免疫功能。虽然，理化，生物及心理因素均可以直接或间接的方式影响神经内分泌与免疫系统的功能状态，但它们的适宜刺激却明显不同。神经 内分泌与免疫系统在信息分子和细胞表面标志、信息储存和记忆、周期性变化、正负反馈调节性机制以及与性别和衰老的关系等方面都有不同程度的相似之处。首先，已有证据表明，这三大系统可共享信息分子及其受体。表现为大多数神经肽、激素及免疫因子可分别在神经 内分泌与免疫组织内合成或释放，而且，神经 内分泌与免疫细胞的标志分子也呈重叠分布。其次，从信息储存记忆的角度来说，神经系统借助感官可存储和记忆外界信息，免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功能。但内分泌系统似不具
8、备某种形式的记忆功能。再次，与其它系统类似，神经和内分泌系统的活动都具有周期性变化。同时也证实某些动物的免疫系统有明显的昼夜节律，而且这一变化系由肾上腺糖皮质激素分泌所介导的。另外，已有研究发现神经 内分泌与免疫系统各自内部均存在正负反馈性调节机制，而且性别差异和衰老性变化亦可体现在此三系统的各主要方面。三、 神经 内分泌与免疫系统的生物学基础(一) 免疫组织及免疫器官上的神经分布淋巴组织和淋巴器官上具有神经支配，这些神经纤维伴随血管穿过被膜而进入淋巴组织，其性质为交感或副交感神经纤维。1 胸腺胸腺可接受膈神经、交感神经和副交感神经支配，其中交感神经纤维来源于颈胸段交感神经链，而副交感纤维来源
9、于迷走神经。交感神经兴奋可减弱免疫机能，而副交感神经兴奋则作用相反。但目前对自主神经支配胸腺的功能尚不清楚。在胸腺发育的早期，迷走神经即进入原基并分布于皮质及髓质带的限定区域，进而形成神经网。这些神经纤维伴随腺体的发育、成熟和衰退而变化。用免疫组织化学逆行追踪法证实，支配胸腺的迷走神经纤维发自延髓的面后核、疑核、迷走神经背核等核团，并接受网状系统的传入冲动，与高级神经中枢间构成多突触联系。这些迷走神经节前神经元含有高脑啡肽(leucineenkephalin,LENK)和生长抑素(SS)。交感和副交感神经纤维在皮质中成丛分布，游离末梢进入髓质，与各种细胞相比邻。血管活性肠肽(vasoactiv
10、e intestinal polypeptide,VIP)、降钙素基因相关肽(calcitoningenerelated polypeptide,CGRP)及神经肽 Y(neuropeptide Y,NPY)阳性的神经分布于大鼠胸腺血管周围，小叶间结缔组织及皮质和髓质的实质内。被膜中有SP及 CGRP 阳性纤维和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)能神经纤维分布，并有分支穿插于胸腺实质细胞间，与肥大细胞及巨噬细胞关系密切。2 骨髓据 Gross 的研究证实，骨髓存在有髓及无髓纤维的神经支配，其中有髓纤维为痛觉传入纤维。现已发现，脊神经中的内脏纤维伴骨动脉经滋养孔进入骨髓，支配骨髓
11、内血管及实质，与细胞关系密切。这些纤维包括有髓和无髓纤维，其中有 P 物质(substance P,SP)及其它肽能神经纤维。3 脾脾脏的神经支配主要来自腹腔神经节。来自腹腔神经节的交感神经形成脾神经沿脾门入脾，迷走神经伴动脉入脾，进入脾实质白髓的小动脉树，与淋巴细胞关系密切，尤其在白髓和红髓的交界处。现已发现，大鼠脾脏白髓中央动脉及其分支上有 NPY、甲硫氨酸脑啡肽(methionineenkephalin,MENK) 、缩胆囊素(cholecystokinin,CCK)和神经降压素(neurotensin,NT)阳性神经纤维分布，仅少数进入实质。这种纤维主要见于脾脏被膜和小梁部位的血管。另
12、外，酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)阳性神经末梢可与脾淋巴细胞形成突触联系。4 淋巴结乙酰胆硷(acetylcholine,ACh)能神经纤维分布于淋巴结的包膜下及包膜内，而 NE 能神经进入淋巴结实质中，绕周边血管成丛分布，少许在实质中游离。在淋巴结的门部、被膜下、皮质与髓质交界及髓质和副皮质区有 SP、VIP、NPY、CGRP 等肽能神经纤维的分布。5 淋巴管淋巴管受交感和副交感神经纤维的支配，并有区域性特点。另外，肠壁粘膜下层的淋巴小结或 Peyer 氏结与粘膜免疫密切相关，并受 SP 肽能神经纤维的支配。SP 肽能神经纤维还存在于肠绒毛中央乳糜管周围，后者
13、还有 ACh 能神经纤维分布。支配淋巴管的自主神经具有调节淋巴管的舒张、收缩及淋巴流动的功能。以上事实说明，免疫组织和免疫器官受交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配，从形态上体现出神经系统对免疫系统的直接影响，这种神经支配可以突触方式和非典型突触两种方式，即“线性传导”和“体积性传导” ，后者应视为神经纤维末梢的旁分泌现象。神经纤维对淋巴组织和淋巴器官的影响至少涉及血流调控；淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环；细胞因子或其它免疫因子的生成；以及内分泌和免疫应答的强弱及维持的时间等。(二) 免疫细胞上的受体分布目前已在免疫细胞膜上或胞内发现了许多激素、神经肽和神经递质的特异性受体，简介
14、如下：1 经典神经递质受体(1) 肾上腺素受体：该能受体可分为 和 两型，并可再分为 1 、2和 1 及 2 亚型。 已证明胸腺和脾接受肾上腺素能纤维的支配，并发现在胸腺细胞和脾细胞膜上有 受体的分布。其中小鼠淋巴细胞上受体为 2 亚型， 大鼠腹腔肥大细胞膜上 受体中 83.5%为 2 ，而 16.5%为 1 亚型，家兔外周血淋巴细胞上也有 受体分布。(2) 多巴胺受体：已发现小鼠和大鼠淋巴细胞膜有多巴胺受体，且多种抗多巴胺药物均可抑制放射性配基与多巴胺受体的结合。(3) Ach 受体：以放射性核素标记的 M 受体可见于小鼠脾淋巴细胞和非淋巴细胞上。小鼠胸腺和家兔胸腺细胞的胆碱能受体为 N 型
15、，可特异地结合银环蛇毒素，提示胸腺的部分细胞可能起源于神经嵴或神经外胚层。骨髓干细胞膜上的 Ach 受体参与干细胞的激活。(4) 5 羟色胺(5hydroxytryptamie,5HT) 受体：5HT 既是神经递质，又是免疫细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性分泌物。已发现激活的人 T 细胞膜上有5HT 1a 受体的分布，此受体的激活可增加胞内 cAMP 浓度。(5) 组织胺(histamine)受体：CD8+T 细胞上的组胺受体为 H2 型，B 细胞上的组织胺受体亦以 H2 型居多。2 类固醇激素受体类固醇激素的胞内受体包括糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)
16、、雄激素受体(androgen receptor,AR)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)、甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TP)、视黄酸受体(retinoic acid receptor,RAR)及维生素 D 受体(vitamin D receptor,VDR)。这些受体构成一受体超家族，现分别简介如下：(1) GR：它广泛分布于多种淋巴组织及器官，存在于免疫细胞的胞浆及核内。该蛋白是由 800 多个氨基酸组成，其序列功能区包括由 80 氨基酸残基构成
17、的 DNA 结合区、C 端的糖皮质激素(GC)结合区、N 末端和 GC 结合区邻近的 Tau1 区。(2) AR：现已证实在大鼠、小鼠的胸腺及鸡的法氏囊上皮细胞内有睾丸酮受体(AR) 存在 。(3) E2R 及 PR：雌二醇(E2) 受体存在于大鼠、小鼠、牛及人的胸腺中，可能定位于胸腺上皮细胞或网状细胞内。鸡法氏囊也有 E2 受体。孕激素受体(PR)则见于大鼠胸腺细胞内。3 神经肽及肽类激素受体(1) ACTH 受体：已知小鼠脾细胞膜上有高亲和力和低亲和力两种 ACTH 受体。人外周血单个核细胞也有此两种受体。免疫细胞上的 ACTH 受体与肾上腺皮质细胞膜的 ACTH 受体性质和结构基本相同，
18、其分子量为 225kD，由 4 条多肽链构成，分子量分别是 83、64、52 和 22kD。(2) GH 受体：小鼠及小牛胸腺细胞、人 T 细胞、外周血单个核细胞均有 GH 受体分布。(3) PRL 受体：PRL 与 GH 对免疫细胞作用广泛，故其各自受体亦应存在于免疫细胞膜上。(4) 阿片肽受体：阿片肽受体不同的亚型及非阿片样受体均存在于免疫细胞膜上。(5) SP 受体：SP 特异性受体分布广泛，如大鼠脾脏富含 B 细胞的边缘区，小鼠脾脏及肠壁 Peyer 氏结中的 T 和 B 细胞，豚鼠腹腔巨噬细胞。另外发现，CD4+ T 细胞膜上有与腺苷酸环化酶相偶联的 VIP 受体。同样，LHRH、促
19、肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasing hormone,CRH)、CGRP、ANP、心房利钠肽(atrial natriuretic polypeptide,ANP)、血管紧张素 II(angiotensin II，AII)、VIP、SS 等受体也见于免疫组织及免疫细胞上。4 退黑素受体目前发现，在鸡、鸭等家禽及鹌鹑的胸腺、脾脏、淋巴结和法氏囊等部位可特异性结合退黑素。退黑素具有脂溶性，可穿透胞膜而作用于胞浆及核内受体。(三) 免疫细胞合成的神经肽或激素目前已发现的由免疫细胞产生的神经肽、肽类激素多达 20 余种。机体免疫细胞在正常情况下、病理情况下或受到某些物质
20、的刺激时，可分泌某些神经肽或激素蛋白，或在免疫细胞中可检测到 mRNA 的表达，如小鼠脾脏中部分 M 及大鼠某些淋巴细胞则稳定生成这些激素。前阿黑皮素(proopiomelanocortin,POMC)mRNA 可表达于 M 及淋巴细胞中。在大鼠炎症组织如风湿性关节囊滑液细胞和中性粒细胞有 CRH 分子及其 mRNA 的表达。在其滑膜组织中亦检测出CRH的分布。(四) 神经及内分泌细胞合成的细胞因子受体抗原刺激机体所诱导的免应答程度与体内激素水平及其峰值期的变化相平行。干扰素是首先被发现对神经及内泌细胞可产生影响的细胞因子。其他细胞因子如 IL1 、IL2 、IL6等对中枢神经系统及神经 内分泌系统也有广泛影响。因此可以认为中枢、外周神经细胞以及内分泌细胞均可能存在细胞因子受体。
