1、申 报 高 等 学 校 科 学 研 究 优 秀 成 果 奖 项 目 公 示1、项目名称：HIV/HCV混合感染者临床特征及HIV-1细胞嗜性研究主要完成单位（含排序）：北京大学，首都医科大学附属北京佑安医院主要完成人（含排序）：徐小元,焦艳梅,吴昊,于岩岩,曹颖,张彤,陆海英,吴赤红,王蕊,霍娜,计云霞,于敏,席宏丽申报奖种：科学技术进步奖项目简介（不超800字）：丙型肝炎和艾滋病都是严重危害人民健康的重大传染病，由于二者具有相同的传播途径，揭示该部分人群疾病特点具有重要临床意义。本研究发现我国河南广西两省HIV/HCV混合感染者总体HCV RNA阳性率为18.8%，明显高于一般人群，HCV
2、RNA检测有助于明确HIV/HCV混合感染者的现症感染情况。河南HIV/HCV混合感染者以有偿供血、输血和性接触人群为主，HCV流行基因型以1b和2a型为主。广西HIV/HCV混合感染者以IDUs人群为主，主要流行基因型为3b和6a型。河南HIV/HCV混合感染者中既往有偿献血人群HIV-1原发耐药率为17.7%，非核苷类逆转录酶抑制剂的耐药情况最严峻，蛋白酶抑制剂耐药情况最轻，耐药菌株分布零散，部分耐药位点之间有一定关联性。合并感染者对Boceprevir、Telaprevir、Simeprevir 和Faldaprevir 存在天然耐药，耐药率分别为30.00%，11.43%，25.71%
3、，10.00%，其他氨基酸位点出现突变率较高，部分患者的耐药可能来自不同患者之间的传播。细胞嗜性研究方面，课题组发现：河南既往有偿献血HIV/HCV混合感染者体内HIV-1亚型主要为B亚型，HIV-1细胞噬性以R5嗜性为主，HCV混合感染不影响HIV-1的细胞嗜性，HIV-1 V3环的顶端四肽以GPGR、GPGQ和GPGK多见，HCV感染不是决定V3环顶端四肽多样性的关键因素。对接受抗病毒治疗HIV感染者HIV-1 细胞嗜性研究发现，CCR5嗜性V3环帽子结构顶端都有保守序列GPGQ，帽子结构基序的改变很可能是利用CXCR4的一种途径，GPGQ可能限制演变为X4嗜性病毒。除了V3环起决定作用外
4、，患者自身因素、HAART对病毒的选择作用、HIV复制内环境等诸因素都可能影响细胞嗜性。针对HIV-1感染急性期我国男男同性恋快速进展者体内HIV-1细胞嗜性研究发现，该人群HIV-1以AE亚型为主，细胞嗜性主要为X4及R5X4双嗜性。提示我国男男同性恋疾病快速进展者在HIV-1感染早期即可使用X4作为辅助受体，这一研究结果在疫苗设计及预防用药方面具有重要意义。课题组应用反义RNA方法成功构建了含有CCR5、CXCR4反义RNA的腺病毒载体，并经体外实验证实CCR5、CXCR4反义RNA重组腺病毒可以明显降低细胞表面相应受体的表达，具有体外抗HIV-1作用，不影响细胞趋化能力、细胞因子分泌以及
5、DNA合成等主要功能。该研究为抗HIV-1基因治疗提供了实验依据。本研究发现ART早期增加的主要是CD4+CM细胞，ART治疗4周的CD4+CM细胞水平能够反应患者ART治疗半年到1年的免疫重建情况，并且HIV感染急性期患者CM细胞活化程度越高，疾病进展越快。该研究对于免疫重建失败患者的早期诊断具有重要意义，对于进一步理解HIV的致病机制意义重大。课题组举办培训班17次，培训国内临床医师1200余人次。已发表论著85篇，其中SCI论文31篇，累计影响因子82.546，他引次数265次。科技成果鉴定委员会专家认为“研究内容达到国内领先水平，辅助受体的抗HIV-1基因治疗、HIV病毒细胞嗜性与疾病
6、进程、ART早期CD4+CM预测患者免疫重建情况研究达国际领先水平。”2、项目名称：淫羊藿苷及淫羊藿次苷II防治勃起功能障碍的效果及作用机制主要完成单位（含排序）：北京大学主要完成人（含排序）：辛钟成,林桂亭,刘武江,周峰,辛华申报奖种：自然科学奖项目简介（不超800字）：淫羊藿为小檗科淫羊藿属草本植物的地上部分，又称三枝九叶草、仙灵脾，其作为壮阳药应用至今已有2000多年的历史。本项目利用现代科学技术从淫羊藿中提取淫羊藿苷单体，并利用发酵水解法将淫羊藿苷转化为淫羊藿次苷。通过体内、外实验方法对淫羊藿苷和淫羊藿次苷防治勃起功能的药理药效及作用机制进入了深入研究。本项目体外研究结果发现淫羊藿苷及
7、淫羊次苷单体能提高阴茎海绵体平滑肌细胞内cGMP水平，起到松弛平滑肌、增强阴茎勃起功能。首次证实淫羊藿苷及淫羊次苷单体是特异性PDE5的选择性抑制剂。此外，研究结果表明淫羊藿苷及淫羊藿次苷II还可提高NOS活性；这种双重生物效应有别于化学药物西地那非。且淫羊次苷对增强勃起功能的效果显著高于淫羊藿苷，这种结果提示，口服淫羊藿苷后在肠道细菌水解酶的作用下转化而成的淫羊藿次苷有可能在增强勃起功能的作用中起主要作用。体内实验研究中，电生理学结果显示淫羊藿苷及淫羊藿次苷可显著增强阴茎海绵体神经刺激下阴茎勃起功能，同时对血压没有显著影响。该项目进一步在不同的ED模型中研究了淫羊藿苷及淫羊次苷对阴茎海绵体病
8、理变化的疗效及可能机制。发现淫羊藿苷对睾丸摘除诱导勃起功能障碍、阴茎海绵体病理变化包括神经病变、内皮细胞病理变化，纤维化等具有修复和改善作用。在神经损伤ED模型中，经淫羊藿苷治疗的大鼠阴茎组织中nNOS和钙调蛋白活性显著提高，且显著增加体外培养盆神经节神经突的长度。在去势诱导内分泌性ED模型及血管性ED模型中，连续灌服淫羊藿苷后勃起功能显著提高；iNOS和eNOS表达显著提高，阴茎海绵体平滑肌/胶原纤维比例改善。在糖尿病性ED模型中，连续灌服淫羊藿苷后勃起功能障碍发生率显著降低，阴茎海绵体iNOS和eNOS表达水平显著提高，其机制可能与NO-cGMP通路和TGF-Smad通路有关。进一步研究发
9、现，淫羊藿苷及淫羊藿次苷II具有西地那非没有的一些生物学效应，如促进阴茎神经的再生，提高阴茎海绵体神经nNOS 的表达以及内皮细胞eNOS，促进阴茎平滑肌细胞增殖、提高阴茎肌肉/胶原的比例等。淫羊藿苷及淫羊藿次苷II有望成为新药研究制备用于治疗和预防勃起功能障碍的新药物，克服西地那非等药物“治标不治本”的弊端，相关研究成果已获国家专利。本项目的研究成果分别在1999年9月日本召开的第7届亚-太地区性功能障碍学会、2000年中华泌尿外科年会、2001年10月泰国召开的第八届亚-太地区性功能障碍学会、2002年2月7-12日德国柏林召开的世界老年医学学术研究会议、2004年在澳大利亚亚太地区性功能
10、障碍会议发表，2005年北美性功能障碍学会会议发表。本项目为我国中药现代化研究以及研究制备具有我国独立知识产权的一类新药奠定良好的实践及理论基础。已获得国家自然基金资助研究，目前已发表相关论文10篇，其中SCI文献4篇，被引用106次，其中他引87次；国内发表中文文献6篇，被引用198次，其中他引186次。培养博士后2名，博士研究生3名，硕士研究生3名。3、项目名称： 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征若干重要机制的研究及其临床应用主要完成单位（含排序）：北京大学主要完成人（含排序）：王广发,张成,马靖,张珏,方竞,李琳,徐雪峰,钟益珏,吕向裴,董慧,王奇敏申报奖种：科技进步奖项目简介（不超800
11、字）：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)发病率高、危害性大，以频繁的夜间低氧-复氧、微觉醒、氧化应激、交感神经活化为特征，是引发心脑血管事件，并导致患者死亡的独立危险因素。 如能对OSAHS人群早期发现和干预，将从源头阻断睡眠呼吸暂停对心脑血管系统的损害,减少其发生心脑血管疾病的风险，有效节约医疗卫生资源。而目前国内对OSAHS的知晓率低、OSAHS继发的心脑血管疾病认识不足、国内缺乏相应的指南、缺乏多学科合作机制。为此，本项目组在国家和北京市多项基金的支持下，历经10余年，在前期的流调、临床特征分析等研究的基础上，结合我国国情情况，设计和推广OSAHS早期发现和干预的临床诊疗流程。
12、1.在国内首先建立了OSAHS早期发现和干预防治心脑血管疾病的临床诊疗规范并进行推广（1）本项目组根据目前临床研究现状，结合我国实际情况设计了一种繁简结合、经济有效的对心脑血管疾病高危或罹患者进行OSAHS筛查诊疗流程。并向北京、河北、山西等多家医院推广。总数超过2万例。（2）在国内首先建立了针对OSAHS患者上气道半定量评价体系。（3）推广该诊疗流程过程中，进行了呼吸科、心血管内科及神经内科等相关科室的医师培训，开展了多次的患者教育活动，参加人员达3000人次。举办了的北京市继续教育项目（项目编号：2013-03-02-006 (京)）。培训了进修医生和技术人员200多名。2.开展了OSAH
13、S的社区流调等研究，为制定和推广上述临床规范奠定基础。（1）在国内首先开展了基于慢性炎症的OSAHS社区人群流行病学调查。（2） 在国内首先评价柏林问卷在人群筛查OSAHS中的作用。（3） 在国内首先开展了OSAHS嗜睡表型和血压的关系的研究3. 开展了睡眠监测仪器的开发。（1）90年度初，与北京华翔公司开发了国内第一台数字化睡眠监测仪器。（2） 2004-2007年，与北京敬事信达科技发展有限公司联合开发了具有自主知识产权的国产睡眠监测仪器和远程监测平台，并取得药监局的医疗器械注册证。（3）国内外首次建立了对多导睡眠监测信号全自动分析的生物工程学方法，并将其应用于国产睡眠仪，极大地提高了自动
14、分析方法的准确性。4.开展了OSAHS发病机制的研究，为药物研发提供了靶点选择。OSHAS目前缺乏有效的药物治疗，其瓶颈在于其调控机制不清。本项目组从OSAHS的中枢调控机制为切入点，开展了包括中枢化学感受器分子、5-HT等在OSAHS中枢调控中的作用等研究。为药物研发靶点选择提供了依据。本项目获得了10余项国家及省部级的基金支持。发表论文60多篇，其中SCI文章12 篇。他引195次，其中SCI他引17次。本项目设计的OSAHS早期筛查和干预防治心脑血管疾病规范流程已推广到北京、河北、山西等地的10多家单位，总数超过2万例。并进行了相应的医师及技师培训、患者健康教育、科普宣教。有利的推动了睡
15、眠呼吸暂停领域学科的发展，明显提高了OSAHS的诊疗水平。4、项目名称：基于放射性示踪小分子核酸的肿瘤靶向显像研究主要完成单位（含排序）： 北京大学主要完成人（含排序）：王荣福,刘萌,康磊,张春丽,闫平申报奖种：自然科学奖项目简介（不超800字）：核医学分子功能显像是在分子水平实现对肿瘤组织的早期诊断，这不仅可对肿瘤患者的治疗决策、疗效监测和预后评价等产生重要的临床应用价值，且在抗肿瘤新药研发领域也具有重要意义。本项目结合核医学放射性核素示踪技术与现代分子生物学手段，设计并研制对肿瘤组织具有高特异性、高亲和力的小分子核酸放射性分子探针，开展肿瘤靶向显像研究。1、针对人端粒酶催化亚单位（huma
16、n telomerase reverse transcriptase, hTERT）的小分子核酸肿瘤显像研究：以hTERT mRNA为靶点，设计反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASON）与小干扰RNA（small interference RNA, siRNA）序列；利用放射性核素锝99mTc制备反义分子探针（99mTc-hTERT ASON）与siRNA分子探针（99mTc-hTERT siRNA），对其稳定性、特异性及抑制基因表达有效性等进行体内外研究，证实分子探针具有良好的标记率（75%-80%）、放射化学纯度（98%）与放射稳定性，在体外能特异性沉默
17、靶基因的表达，在体内能较好地实现特异性显像目的（肿瘤/肌肉摄取比值达8.8）。2、针对淋巴瘤独特型抗原（frame region, FR）的小分子核酸肿瘤显像研究：以淋巴瘤FR mRNA为靶点，设计ASON序列，利用放射性核素碘131I制备反义分子探针（131I-FR-ASON），放射化学纯度达98%以上；通过体内外系列实验研究，证实该分子探针能特异性识别淋巴瘤组织。3、基于特异性多肽载体的小分子核酸肿瘤显像研究：选择精氨酸-精氨酸-亮氨酸（Arg-Arg-Leu，RRL）序列，制备放射性核素标记的多肽载体（99mTc-RRL、131I-RRL），系列研究证实其在荷瘤动物模型上有很好的显像效果
18、（肿瘤/肌肉摄取比值达9.08），能作为小分子核酸分子探针的特异性靶向载体。本项目在国家自然科学基金、国家“973”计划、国家重大科学仪器设备开发专项等支持下，长期致力于“基于放射性示踪小分子核酸的肿瘤靶向显像研究”工作，确立以放射性示踪小分子核酸为主要手段的肿瘤基因显像新技术、新方法、新思路。成功制备新型分子探针（131I-FR-ASON、99mTc-hTERT ASON、 99mTc-hTERT siRNA、99mTc-RRL与131I-RRL），为肿瘤靶向显像研究提供重要科学数据，并完善小分子核酸分子探针的临床前研究工作。研究工作共发表论著50余篇，其中SCI收录11篇；获三项国家发明专利（ZL200710063183.1，ZL200810114762.9与200910091270.7）；获包括“美国核医学杂志年度最佳基础科学研究论文奖”在内多项国内外学术奖励；131I-RRL入选美国分子探针数据库。
