1、临床免疫学药物免疫讲述(Immunity of Drug)药物能治疗疾病，但在一定条件下又能致动物发病。如有些药物除可引起毒性反应和药物特发性反应外，尚可引发药物免疫，产生所谓的药物免疫性疾病。药物免疫性疾病，就是因为有些药物具有抗原性，进入机体后，可刺激免疫系统，产生抗体或致敏淋巴细胞，发生特异性免疫应答所致的免疫损伤。可以引起药物免疫性疾病的药物种类很多，且在不同时期，引起免疫性疾病的药物种类亦不完全相同。本世纪初，最多发现的是血清制剂，以后则以砷、汞及锑等金属盐制剂和生物碱制剂最为常见。目前，主要是抗生素类，尤以青霉素为著。此外，磺胺类、解热镇痛剂、催眠镇静剂等药物也较常见。实践中应注意
2、药物免疫性疾病与药物特发性反应或毒性反应的区别。一、 药物免疫性疾病的特点药物免疫性疾病是指药物或药物代谢产物，作为抗原或半抗原(和体内蛋白质结合)刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当相应的药物再次进入机体，发生特异性免疫应答，导致组织损伤，或生理机能障碍而产生的疾病。其特点是：与体质因素关系密切，只发生在用药动物中的少数动物，这样的少数动物，称为“特应性”(atopy)，绝大多数动物是无反应的；小剂量药物即可发生，致病剂量往往小于常规治疗量，且剂量通常与发生反应的程度无关；有致敏过程，常在初次用药后的 715 天再次用药时发病，但多次用药，则不一定有这个过程；两次所用的药物必须相同，但具有相同
3、的交叉反应结构的药物，也可引起发病；与药物的正常药理反应、毒性反应或特应性反应无关；临床症状表现多样化，可发生于全身任何系统和器官，即使同一器官的药物免疫性疾病，也有不同类型的临床表现，如皮肤药物免疫性疾病，可表现为剥脱性皮炎、接触性皮炎及全身性药疹等多种类型。同一药物由于剂量、制剂类型、进入途径、作用部位及方式等的不同，也可引起不同的临床表现，如青毒素小剂量或常规剂量，易引起过敏性休克，大剂量易引起溶血性贫血，油膏外敷，则易引起接触性 皮炎 。二、 药物免疫性疾病发生的机理(一) 药物的抗原性引起药物免疫性疾病的根本原因是药物有抗原性。引起药物免疫的药物种类很多，由复杂的蛋白质制品到简单的小
4、分子化学药品，且多属于后者。1 完全抗原多为同种异体蛋白质、异种蛋白质和多肽类生物制剂，如抗炭疽血清、破伤风抗毒素，同种异体血浆蛋白、疫苗、菌苗、类毒素、瘤苗、酶制剂及激素制剂等均为完全抗原。2 不完全抗原如非那西丁、对氨基水杨酸、异烟肼、青霉素、磺胺类等小分子药物，它们具有半抗原性质，可与体内蛋白质载体(血浆蛋白质，血细胞膜蛋白质，肝，肺，肾或皮肤等组织蛋白质)结合，形成完全抗原，刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞。半抗原与载体多为共价键结合，少数为静电结合。凡是与蛋白质氨基酸亲和力强，能与蛋白质呈活跃反应，同时所形成的化合物水解速度缓慢的物质，都有利于抗原性的表现。3 自身抗原(1) 修饰抗原
5、：有些药物进入机体，可改变某些细胞成分的表面结构，修饰成自身抗原，刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，引起自身免疫反应。如甲基多巴具有强氧化作用，可改变成熟红细胞表面的抗原结构，刺激机体产生自身抗体，破坏红细胞，引起溶血性贫血。(2) 共同抗原：进入机体的药物具有与某种组织细胞成分相似的抗原决定簇，故可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，与有相似结构的某种组织细胞成分结合，发生免疫反应。如已往制备的狂犬病疫苗(是脑或兔脑制剂)均含有与人或其他动物脑组织的共同抗原，因此，狂犬病疫苗刺激机体产生致敏淋巴细胞，可与人脑或动物脑组织成分结合，引起过敏性脑炎。(二) 药物引起的免疫损伤药物免疫所致疾病，可由细胞
6、免疫或体液免疫所致，其发病机理为药物超敏反应。药物超敏反应也可分为以下四型：1 型药物超敏反应亦称反应素型或过敏反应型。该型超敏反应的临床表现，可因受累器官的不同，而有较大差异，其临床表现为过敏性鼻炎、支气管哮喘、荨麻疹、血管性水肿、过敏性胃肠炎甚至引起过敏性休克。2 型药物超敏反应亦称细胞毒型或溶细胞型。药物半抗原进入机体，与细胞膜蛋白结合，构成完全抗原，刺激机体产生细胞毒抗体(IgG 及 IgM)，和带有抗原的靶细胞如红细胞、白细胞、血小板等结合，一是激活补体溶解靶细胞；二是调理巨噬细胞等吞噬靶细胞；三是活化 K 细胞破坏靶细胞，导致型超敏感反应发生。常见的疾病是药物免疫性溶血性贫血、药物
7、免疫性粒细胞减少症、药物免疫性血小板减少性紫癜等。3 型药物超敏反应亦称免疫复合物型或血管炎型。药物抗原或半抗原(与血浆蛋白质结合)刺激机体产生 IgG、IgM 及 IgA，再次用药时，如抗原或半抗原略多于抗体，即可形成中等大小的可溶性免疫复合物，沉积于血管壁基底膜，激活补体，引起血管炎等。临床上常见的有药物免疫引起的肾小球肾炎、血管病样综合征、过敏性肺炎和关节炎等。4 型药物超敏反应亦称 T 细胞型或迟发型性超敏反应型。药物或半抗原药物(与载体蛋白质结合)刺激机体，产生致敏淋巴细胞，再次遇相应抗原时，一是致敏淋巴细胞直接杀伤靶细胞；二是致敏淋巴细胞释放淋巴因子，产生迟发性超敏反应性炎症。临床
8、上常见的有药物接触性皮炎、剥脱性皮炎、湿疹性药疹、动脉炎、药物性肝炎及无过敏性胸膜炎等。(三) 影响药物免疫性疾病发生的因素1 机体因素(1) 代谢方式：一种药物在体内的代谢途径可有多种，有些可生成抗原决定簇，而另一些则不能。不同个体中，某一药物经各种途径进行代谢的比例有很大差别，有时甚至可通过完全不同的途径进行代谢。因此，不同个体中某种药物在体内生成抗原决定簇的机会可相差很大。如磺胺类药物，当他们转化为 N2 酰化合物，或 N 结合的衍生物时，是无害的。但它们的氧化物，如三羟基氨苯磺胺，则是抗原决定簇，可与大分子载体结合，引起药物免疫性疾病。体内药物代谢途径受遗传控制，但有时也与合并使用的其
9、他药物的代谢有关，如青霉素与链霉素合并使用，可增加青霉素发生超敏反应的机会。(2) 免疫功能：不同抗原可生成不同类别的特异抗体，同一抗原也可生成几类抗体，例如，某种药物抗原可同时生成针对该抗原的特异性 IgE、IgG 或 IgM，这几类抗体间的比例，常可决定反应的性质。如 IgE 占优势，易产生 I 型药超敏反应；反之，IgG 占优势，则有阻断此型超敏反应发生的作用。有些个体胃肠道因缺乏分泌型 IgA，易因消化道吸收的蛋白质类制剂而引起超敏反应。2 药物因素(1) 药物的化学性质：不同种类药物引起的超敏反应的发生率相差悬殊，以青霉素为最高。就化学性质而言，含蛋白质的药物引起超敏反应发生率亦较高
10、；有机化合物高于无机化合物；重金属(锑、汞等)盐高于轻金属盐；在卤素化合物中，溴、碘和氟高于氯化物。(2) 药物剂量与接触频度：一般说来，大剂量长期多次使用，较易引起超敏反应，尤其是间歇重复使用。剂量与发生超敏反应症状的轻重通常无绝对联系，如小剂量的青霉素皮试亦可发生严重的超敏反应，且发生死亡的病例也屡见不鲜。(3) 给药途径：给药途径与药物超敏反应的表现形式无固定关系。但在一般情况下，注射引起的过敏性休克较多；口服常引起皮疹、药物热和胃肠道症状；局部外用引起湿疹性皮炎较多；吸入则易引起哮喘和超敏反应性鼻炎。(4) 药物交叉反应：几种药物或其代谢产物如具有结构相似的抗原决定簇，则机体由一种药物
11、致敏后，对另一种药物也可发生药物超敏反应，称为药物交叉超敏反应。如普鲁卡因、对氨基水杨酸钠、氨苯磺胺及磺胺噻唑均具有“苯胺”核，所以它们之间可以引起交叉超敏反应 。三、 药物免疫性疾病的主要临床表现药物免疫所致疾病的临床表现轻重不一，轻者常被忽视，重者可引起死亡。药物免疫引起的临床症状是多种多样的，同一药物在不同个体可发生不同类型的临床表现，而同一临床表现，又可由完全不相同的药物引起，药物免疫性疾病多表现为皮诊，有的仅单独表现内脏反应，亦有皮疹合并全身症状者。现将药物免疫引发疾病呈现的主要临床症状简述如下：(一) 药物免疫性皮肤病药物免疫性皮肤病，多在治疗开始 710 天后出现，但如以前曾接受
12、同样药物或同类结构的药物治疗而致敏的机体，可在 12 天内或数小时，甚至数分钟内迅速出现。据报告，多数病例停药后，经过 310 天迅速痊愈。也有少数病例在停药后，病情仍继续发展。药物免疫性皮肤病的临床表现多种多样，各种类型的药疹及瘙痒是最常见最明显的全身症状，有些可作为单独症状表现，亦可为药物超敏反应的前驱症状。除药疹及瘙痒外，常伴有发热、乏力、食欲减退及腹泻等。(二) 药物免疫性肝病只个别患者发生，且常规剂量或更小剂量发病者不少，末梢血中嗜酸性粒细胞升高，并常合并有皮疹，在门脉区有嗜酸性粒细胞浸润，症状消退后，如再用少量此药可再现，临床上可将药物免疫性肝病分为三型：胆汁淤滞型，肝细胞坏死型及
13、自身免疫型。其中胆汁淤滞型较多见，经过迁延，预后多良好。(三) 药物免疫性血液病药物进入机体，与红细胞、白细胞、血小板及血液中的其他成分结合，成为完全抗原，刺激机体产生抗该血细胞的抗体，多数为 IgG，少数为 IgM，在补体参与下，破坏血细胞，引起免疫性溶血性贫血(可分为同种免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血、药物免疫性溶血性贫血及先天被动免疫性溶血性贫血)、免疫性粒细胞减少症、免疫性血小板减少性紫癜、免疫性血液凝固障碍及造血免疫抑制等。(四) 药物免疫复合物病药物引起的免疫复合物病，除在药物免疫性皮肤病、药物免疫性肝病及药物免疫性血液病中含有外，还有药物热(是在应用药物几天后发生的)、肾
14、炎及变应性血管炎等。(五) 其他药物免疫性疾病主要有过敏性休克，以及鼻炎、支气管哮喘和过敏性肺炎等呼吸系统药物免疫性疾病。四、 药物免疫性疾病的诊断要领药物免疫性病的诊断可分为一般性诊断和特异性诊断。前者主要指了解动物的用药史，再结合临床表现，对发病动物做出初步的印象诊断，然后再用免疫学方法进行特异性诊断，具体如下：(一) 特异性体内诊断试验皮肤试验是最常用的一种测定方法，简便易行，按机理不同，可分为以下两类：1 测定体液免疫的皮肤试验其原理是对某些药物有速发型过敏反应的个体，当接种某种过敏原进入皮肤时，立即引起皮肤内的肥大细胞等脱颗粒，释放组织胺等活性物质，导致局部毛细血管扩张(红斑)、毛细
15、血管通透性增加(水肿 丘疹)及搔痒感等。临床上常用该试验测定机体对某种药物有无过敏反应，如青霉素皮试、异种动物免疫血清皮试等。该种反应发生迅速，一般 2030 分钟后观察结果，阳性者，表示机体对该药物过敏。2 测定细胞免疫的皮肤试验其原理是在局部皮内注射少量被测药物时，在局部聚积大量吞噬细胞和淋巴细胞，并由局部的致敏淋巴细胞释放出多种淋巴因子，导致发生以单核细胞浸润为主的炎症，并伴有局部毛细血管扩张，表现为皮肤的红肿硬结，反应强者，可发生水肿、起泡，甚至坏死。反应发生缓慢，通常最少需 24 小时，一般在 2448 小时发生，72 小时达高峰。(二) 特异性体外诊断试验主要有 IgE 测定、嗜碱
16、性粒细胞脱颗粒试验、循环免疫复合物测定、药物致敏淋巴细胞转化试验及白细胞移动抑制试验等。五、 药物免疫性疾病的防治原则首先要提高警惕，在用药前要详细询问畜主，动物是否有药物超敏反应史，严格控制用药适应症。对有过敏史者，要尽量不使用易致超敏反应的药物。用药后，要注意观察动物有无异常反应。避免反复间歇用药，选择安全用药途径，必要时可用抗组胺类药物，或激素等作预防性治疗。对已发生药物免疫性疾病的患者，必须立即停药，同时适当输液，多饮水，或用利尿剂，以加强排泄。同时再给以抗过敏药物治疗和对症治疗。应当指出，在治疗药物免疫性疾病时，应尽可能地少用药物，以免在治疗过程中，又发生新的药物免疫性疾病。相关帮助需要相关抗体试剂的可以访问 Fantibody 全球抗体搜索引擎fantibody 全球抗体搜索引擎是一个供公共检索的抗体数据库，其抗体信息数据来源于全球范围的研究机构与商业公司。该引擎由商品化抗体数据库与抗体应用评价数据库两部分组成，以帮助研究者更高效的寻找并评估该抗体的性能。全球抗体搜索引擎是继基因与蛋白数据库之后更为复杂的应用型检索平台，网址：http:/需要相关的实验室仪器设备、生物试剂、医疗器械、制药设备、医药原料、体外诊断试剂及耗材与技术服务信息的，可以访问探生网进行咨询，期待您的加入：http:/
