1、第十二章 T淋巴细胞介导的细 胞免疫应答,Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responses,Introduction,一、免疫应答的有关概念,细胞免疫（cellular immunity）或者细胞介导免疫cell-mediated immunity，CMI：是指T细胞识别特异抗原后，发生活化、增生、分化，并产生效应的全过程。,免疫应答分类： 正免疫应答和负免疫应答 体液免疫和细胞免疫 初次应答和再次应答 生理性免疫应答和病理性免疫应答,Introduction,免疫应答分为三个阶段,TD 抗原+ APC,提呈,静止Th0细胞,活化Th细胞
2、,辅佐,静止B细胞,TI抗原,辅佐,前体CD8 CTL,效应,Th1,淋巴因子,CD8 CTL,靶细胞,细胞免疫,浆细胞,免疫球蛋白,体液免疫,感应阶段,增生和活化阶段,效应阶段,MHC限制性： TCR recognizes self-MHC molecule while TCR识别抗原肽具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。,抗原识别：TCR与抗原肽-MHC分子的结合过程。 特点：双识别,第一节 T细胞对抗原的识别,MHC分子限制免疫细胞相互作用APC, Ag肽-MHC, CD4+ Th,靶细胞、Ag肽-MHC、CD8+ CTL,第一节 T细胞对抗原的识别,一、APC向T细胞提呈抗
3、原的过程：,专职APC摄取、处理、提呈,将抗原以抗原肽MHC II类分子复合物形式有效地提呈给CD4+Th细胞识别,以抗原肽MHC I类分子复合物的形式表达于细胞表面，有效地提呈给CD8+Th细胞识别,靶细胞加工处理及提呈,外源性抗原,内源性抗原,二、APC和T细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异结合 在淋巴结副皮质区： T细胞 APC LFA-1_ICAM-1, CD2 _LFA-3特点：可逆，无特异Ag肽则 解离。,第一节 T细胞对抗原的识别,二、APC和T细胞的相互作用 （一）T细胞与APC的非特异性结合 （二）T细胞与APC的特异性结合 免疫突触形成 抗原肽-MHC分子复合物（p
4、eptide MHC, pMHC),第一节 T细胞对抗原的识别,免疫突触：T细胞在和APC识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。,第一节 T细胞对抗原的识别,Immunological synapse,免疫突触形成的三个阶段,免疫突触 中心：TCR-肽-MHC复合物 内层：B7-CD28； CD58-CD2 外围：ICAM-1-_LFA-11.增强TCR-pMHC的作用2.促进信号分子相互作用,第一节 T细胞对抗原的识别,免疫突触的平面模式图,第二节 T细胞的活化、增殖和分化,一、T细胞活化涉及的分子 T细胞活化的
5、第一信号 T细胞活化的第二信号 细胞因子促进T细胞充分活化,T细胞活化的条件： Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4 （coreceptor）MHC I/ MHC II Signal 2:（costimulators）： T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、 IL-6、 IL-12,第二节 T细胞的活化、增殖和分化,T细胞的活化的双信号,T细胞的活化的反馈性调节,Costimulators and Cytokines若缺乏协同刺激信号（CD28-B7），T 被
6、诱导凋亡或为无能状态（anergy）。没有细胞因子的作用，T细胞不能充分活化。CD28参与IL-2转录，促进IL-2mRNA表达。,第二节 T细胞的活化、增殖和分化,Costimulators and CytokinesClinical application 增强免疫应答：肿瘤（转染B7、CD28 gene) 抑制免疫应答：器官移植/自身免疫性疾病/ 过敏性疾病(抗体阻断B7，CD28 ）,第二节 T细胞的活化、增殖和分化,二、T细胞活化的信号转导途径 细胞外环境变化细胞膜受体改变信号转导分子传递至细胞内转录因子活化转位至核内活化相关基因,细胞内的生化事件,细胞外信号,一种信号形式,另一种信
7、号形式,第二节 T细胞的活化、增殖和分化,p59fyn,参与T细胞活化的早期PTK(protein tyrosine kinase)p56LCKP59fynZAP70,图12-5 TCR/CD3复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径,PLC-活化途径,MAP 激酶活化途径,了解内容,三、T细胞活化信号涉及的靶基因（了解）,四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,活化T细胞分泌IL-2，表达IL-2R,活化T细胞分化为效应T细胞和记忆T细胞,CD4+Th0,Th1,细胞免疫为主,Th2,体液免疫、抗寄生虫感染,Th17,免疫早期炎症反应，受IFN-、 IL-4抑制调节,Treg, 抑制Th1/T
8、h2,Tm,免疫记忆、再次免疫,IL-12,IL-4,IL-6,TGF-, IL-23,TGF-,1. CD4+ effector T的增殖分化,CD8+ T细胞的增殖分化,两种方式Th依赖性: 靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。 靶细胞内抗原释放后，被APC摄取加工提呈至表面，其中pMHC-II给Th（产生IL-2辅助pCTL活化）,而pMHC-I给CTL-P。Th非依赖性 靶细胞表面高表达共刺激分子时，CTL-P直接被靶细胞活化。,Th依赖性CD8+T细胞活化,一、Th细胞的效应功能 （一）Th1细胞的生物学活性-抗胞内病原体感染 1. Th1细胞对巨噬细胞的作用： 活化；诱生与募集 2.
9、 Th1细胞对淋巴细胞的作用 3. Th1细胞对中性粒细胞的作用,第三节 T细胞的效应功能,Th1细胞对巨噬细胞的作用,激活巨噬细胞：释放细胞因子(如IFN-)活化巨噬细胞；通过其表面的CD40L与巨噬细胞表面的CD40结合活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌能力；,Th1细胞对巨噬细胞的作用,诱生和趋化作用： 1. 产生IL-3及GM-CSF，它可刺激骨髓产生新的巨噬 细胞。 2. 感染部位的Th1细胞分泌TNF- 和TNF-(淋巴毒素)，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，而使吞噬细胞粘附其表面。,Th1细胞对巨噬细胞的作用,M的活化受到严格的控制首先，只有提呈抗原给T细胞的M
10、会最直接、最快速地被活化。在其周围的没有感染的M不能被活化。另外，由于IFN- mRNA的半寿期短，大大限制其有效活性时间，藉此限制效应T细胞对M的活化。 再者，M可分泌IL-10，它可抑制IFN-产生，从而抑制M活化。,巨噬细胞活化后的效应,增强抗原提呈和激活T细胞能力,Th1对T淋巴细胞和中性粒细胞的作用,产生IL-2等细胞因子，促进T淋巴细胞增殖而放大免疫效应产生TNF- 和TNF-活化中性粒细胞促进其杀伤作用,Effector functions of Th1 cells,一、 Th细胞的效应功能（一） Th1细胞的生物学活性（二） Th2细胞的生物学活性辅助体液免疫应答参与超敏反应性
11、炎症和抗寄生虫感染,第三节 T细胞的效应功能,二、CTL细胞的效应功能 特点：高效、特异、持续杀伤靶细胞 过程： 识别、结合靶细胞 CTL极化 致死性打击,第三节 T细胞的效应功能,效-靶细胞结合和CTL的极化效应T高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细胞，再识别特异性抗原后发生极化。CTL的极化：CTL内亚显微结构向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而使效应分子有效作用于靶细胞。,CTL细胞的效应功能,二、CTL细胞的效应功能 CTL细胞杀伤机制： 穿孔素/颗粒酶途径 Fas/ FasL途径,第三节 T细胞的效应功能,穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素（perforin):类似MAC 颗粒酶(
12、granzyme):丝氨酸蛋白酶,CTL细胞杀伤机制,Fas/ FasL途径,CTL细胞杀伤机制,二、CTL细胞的效应功能 CTL杀伤靶细胞的特点： 特异性识别靶细胞 受MHC限制 连续杀伤作用，自身不受损伤,第三节 T细胞的效应功能,CTL杀伤具有高度的抗原特异性及严格的MHC限制性,三、记忆性T细胞记忆性T细胞（Tm）：对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞，再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。,第三节 T细胞的效应功能,小 结,T细胞活化过程中APC与T细胞的相互作用T细胞活化的条件巨噬细胞与CD4+ Th1细胞之间的相互作用CTLp是如何识别抗原肽进而增殖、分化成效应CTL的？CTL杀伤靶细胞的机制和特点,
