1、中国慢性乙肝流行现状和药物经济学考量魏倪 主任医师沈阳市传染病院,中国慢性乙肝的流行现状,世界上 20亿人感染过乙肝病毒（HBV）,约 4亿 慢性HBV感染者,25-33%患肝硬化或肝癌,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。,乙型肝炎病毒感染世界上威胁最大的感染性疾病之一,中国是乙肝病毒感染与肝细胞癌发生重灾区！,HBV携带者的全球流行情况,HBsAg 携带者 流行情况8%资料不全,原发HCC的年发生率,病例数/100,000 人口1331010150资料不全,WHO 1999,HBV感染呈世界性流行中国仍是HBV感染和肝癌的高发区,中国乙肝病毒感
2、染疾病现状仍很严峻,我国属HBV感染高流行区一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%()慢性乙型肝炎病人：3000万乙肝病毒感染引起的肝病和并发症，给病人造成巨大负担生活质量和期望丧失发展为肝硬化、失代偿肝硬化、肝癌给个人和国家带来沉重的经济负担肝硬化和肝癌的治疗费用远大于慢性肝炎的治疗费用,中国各类乙肝病人每年平均医疗费,Guan ZQ, et al. J Clin Gastroenterol, 2004, 38(Suppl):S175-178,我国每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌) 直接经济损失约1122.8亿人民
3、币。2002年我国人均收入4573.863元人民币，相当于2500万人的工资，相当于136亿美元 (1美元 = 8.27RMB),中国各类乙肝病人每年平均经济损失 (元),陈兴宝, 等. 肝脏，2002, 7(2):79-81,我国每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌) 经济损失约9151亿人民币，相当于2.25亿人的工资。抗日战争直接损失1000亿美元，间接损失5000亿美元,慢性乙肝代偿性肝硬化失代偿肝硬化肝细胞癌合计,20 47736 32336 75338 26730477,乙肝类别,直接医疗费,直接非医疗费,间接经济损失,合 计,12 64822 86721 32618 49717 4
4、74,1 6251 581 9735 5912 299,6 20411 87514 45814 17910 431,共调查1 395例慢性乙肝，来自1所市级、1所区级传染病院、2所市级综合医院,WPRO 控制乙型肝炎目标 2005年9月,至2012年西太地区国家5岁以下儿童的HBsAg携带率降至2%，最终目标是降至1%,卫生部20052010防治乙型肝炎的具体目标,5 岁以下儿童乙型肝炎表面抗原携带率降至1%以下 全人群乙型肝炎表面抗原携带率降至7%以下 全人群乙型肝炎表面抗原携带率已低于7%的 省份，应进一步降低1个百分点,2006年2月 13日卫生部发布,药物经济学的考量,乙肝研究和治疗的
5、进展,澳大利亚抗原,1965,1975,血清疫苗,重组疫苗,IFN被批准,1995,恩替卡韦被批准,2004/5,1985,阿德福韦被批准,派罗欣批准,拉米夫定被批准,乙肝治疗：适应证批准和指南推荐情况,批准情况: 聚乙二醇干扰素 -2a: 美国、欧盟、中国和大多数亚洲国家聚乙二醇干扰素 -2b: 中国，土耳其指南推荐: 2007年美国肝脏病学会指南: 普通干扰素, 聚乙二醇干扰素-2a, 恩替卡韦, 阿德福韦2007年美国Keeff专家建议: 聚乙二醇干扰素 -2a,恩替卡韦, 阿德福韦亚太肝病学会指南2008: 普通干扰素, 聚乙二醇干扰素 -2a, 恩替卡韦, 阿德福韦，拉米夫定和替比夫
6、定,Chen, et al. EASL 2005 Paris,HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素,肝硬化,例数 %/年,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;,HBeAg (+) 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 转换 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),HBeAg转换可以有效降低肝硬化的发生率,改善临床结局的治疗策略,一线治疗疗程明确，持续应答（
7、长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素 -2a 或 IFN理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性,生存,HBeAg 血清转换,是,否*,二线治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性,*or IFN contraindicated / not tolerated,有限的治疗期更为持久的应答 (HBsAg消失/血清转换)不诱导抗药变异药理学改进，能做到1周1次给药与核苷酸类似物相比，不良反应较多,CHB现行治疗的优点和局限,比IFN更经济 (如果仅给药1年)耐受性好持续应答虑比IFN低长期治疗抗药变异风险增加,对发生拉米夫定抗药有效诱导变异低 比
8、拉米夫定更昂贵应答的持久性，长期安全性和 抗药风险尚不清楚,拉米夫定,阿德福韦,有限的治疗期更为持久的应答 (HBsAg消失/血清转换)不诱导变异峰值相关的不良反应,IFN,派罗欣,三类干扰素的血药浓度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),时间（小时）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,标准干扰素,时间（小时
9、）,10,4,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996.Xu et al., Hepatology. 1998.,时间（小时）,168,注射,?,聚乙二醇干扰素a2a(派罗欣) 较普通干扰素药代动力学显著改善,时间,血清IFN浓度(U/mL),1周,Kozlowski et al. BioDrugs 2001; Perry and Jarvis. Drugs 2001; Glue et al. Clin Pharmacol Ther 2000,较高剂量的传统IFN,派罗欣,传统IFN,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 M
10、IU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率 (%),HBeAg转阴率,派罗欣在各项指标上均优于普通干扰素,n=46,n=51,n=51,n=51,HBVDNA转阴率,ALT正常率,HBeAg转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,成本效果分析(HBeAg+),根据WHO成本效果阈值判断标准，使用聚乙二醇干扰素-2a相对于使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎具有更好的成本效果,非常具有成本效果,成本效果,不具有成本效果,人均国内生产总值(GDP),1GDP,3GDP,18,665元 (2007年人均GDP),55,995元,16406元/3year
11、,1. WHO. URL: http:/www.who.int/choice/costs/CER_thresholds/en/2. 国家统计局. 2007年国民经济和社会发展统计公报. 2008年2月28日,17137元/4year,15824元/ 2year,18111元/ 1year,10,20,30,派罗欣治疗合适HBeAg阳性乙肝患者,12,1998年拉米夫定,1980s IFN,HBeAg阳性乙肝的血清转换率 (%),22%,19%,41%,40,50,60,53%,派罗欣是目前乙肝治疗疗效最高的药物,32%,2005年派罗欣,12,*所有数据均显示为自基线log10 的降低,治疗时
12、,随访,HBV DNA均值 (log10 cp/mL),2,4,6,8,10,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,32%,27%,19%,P=0.023,P0.001,72周时HBeAg血清转换率,PEG-IFN2a,n=271,n=271,n=272,PEG-IFN2a+ LAM,LAM,周,结束时HBV DNA水平未能较好预测PEG IFN-2a(40KD)72周HBeAg血清转换,Lau et al. NEJM 2005,42%,40%,PEG IFN -2a治疗HBeAg阳性慢性乙肝HBeAg血清转换率停药后继续升高,32%,HBeAg 血清转换率
13、 (%),72/271,n=69/172,n=73/172,48周,72周,96周,时间,Lau et al. EASL annual meeting 2006.,初期研究,进入长期研究,(86%),延迟应答病人,持续应答病人,67个研究中心中54家参加长期随访，814例患者中486例(60%)入选该长期研究，其中172例为PEG IFN -2a单药治疗,59/69,14/103,PEG IFN -2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝HBsAg清除率停药后继续升高,HBsAg清除的患者 (%),治疗停止后时间(年),PEG IFN -2a +/- LAM,LAM,3%,6%,8%,11%,2%,HB
14、sAg清除率继续升高,0%,0%,0%,0,5,10,15,1,2,3,4,1,2,3,4,0/85,9/230,13/230,18/230,25/230,0/85,0/85,2/85,C,D,B,A,C/D,HBsAg清除的基因型,派罗欣的治疗可获得HBsAg血清转换，这是接近乙肝“治愈”的状态,Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95,*HBeAg阳性乙肝：HBeAg血清转换； HBeAg阴性乙肝：HBV DNA和ALT联合应答,总 结 1,慢性乙肝仍是我国急需解决的重大疾病，对患者个人和国家均带来沉重的经济负担由于慢性肝炎的治疗成本较肝移植和肝癌的治疗成本低的多，因此早期抗病毒治疗非常关键，可以显著减少肝并发症，减少因肝移植和肝癌治疗的庞大费用。,总 结 2,派罗欣较普通干扰素和拉米夫定疗效显著提高，在所有抗病毒药物中取得最高的HBeAg转换率，疗效可以达到53派罗欣治疗有效的病人中有9-11的病人可以取得HBsAg转换，而拉米夫定取得HBsAg转换的发生率为0。没有拉米夫定等药物发生病毒变异的风险,Thanks!,
