1、,心力衰竭能量代谢治疗,哈医大四院心脏中心李学奇,心脏消耗能量最多脏器之一,心脏每天向全身输送68吨血液心脏搏动作工：10万次/d每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约43kg ATP线粒体占心肌细胞体积的30%每秒消耗1mmol ATP（0.507g）心脏能量储备：仅20mmol Pi（ATP高能磷酸键）90%的Pi由磷酸肌酸（PCr）提供90%的Pi来自心肌细胞线粒体,心肌的ATP供应,葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮体 ketone bodies,正常时心肌供氧以有氧氧化为主,心脏供氧的调节,心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小冠脉血流经心脏后
2、， 65%70%的氧已被心肌摄取心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，增加冠脉血流量心肌代谢产物：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等非低氧的直接作用神经和激素调节作用：短暂、弱慢性供血不足和心力衰竭时，由增加能量供给改为增加能量利用,心力衰竭时心肌缺血缺氧机制,冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍,心肌缺血时能量代偿机制,Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomy
3、opathy，JACC，2010,Sauer 2008,Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic group
4、s. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.,0.5 m mo
5、l/L0.2 5m mol/L,脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢,能量代谢异常致收缩功能受损,改善心肌能量代谢的措施：缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距,增加氧气供给:,降低氧气需求:,硝酸盐，抗凝、抗血小板药,受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，ACEI/ARB,脂肪分解抑制剂烟酸及其衍生物胰岛素促进葡萄糖利用及有氧代谢1、6-二磷酸果糖二氯乙酸（DCA）脂肪酸氧化抑制剂曲美他嗪雷洛嗪,心肌能量代谢调节药物,肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-抑制剂L肉毒碱哌克西林乙莫克舍增加能量代谢底物磷酸肌酸钠,1,6二磷酸果糖（FDP）,糖代谢的中间产物糖代谢的重要催化剂通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶
6、和丙酮酸激酶促进糖酵解、糖利用促进ATP生成提高功能效率进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的细胞能量代谢和葡萄糖的利用,1,6二磷酸果糖：药理作用,抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放减轻自由基对组织的直接损害增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环有利于红细胞向周围组织释放氧抗心律失常作用使心肌细胞释放ATP增加(ATP具有短暂而强力的迷走神经兴奋作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用稳定细胞膜，改善心肌传导作用改善心肌代谢增强心肌
7、收缩，改善心功能,曲美他嗪 (Trimetazine),新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物,曲美他嗪：作用机制,部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促进葡萄糖氧化利用有限的氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功能减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少酸中毒，减少钙离子过载增加细胞膜磷脂的合成,Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, e
8、t al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,优化线粒体能量代谢保护心肌细胞,曲美他嗪临床相关研究,雷诺嗪：抗心绞痛研究 （ERICA Study）,Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281,Placebon = 284,History of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/dayN = 565,7 weeks,Primary efficacy variable:Angin
9、a frequency (weekly average),RandomizedDouble-blind,Evaluation of Ranolazine In Chronic Angina,*60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defect,Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.,雷诺嗪：减少心绞痛和硝酸酯类用量,Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.,UA/NSTEMI(Moderate-
10、High Risk),RanolazineIV to PO,Placebo Matched IV/PO,RANDOMIZE (1:1)Double-blind,Holter,Long-term Follow-up(Median 348 Days),Standard Therapy,N = 6560,Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83,雷诺嗪： 改善UA/NSTEMI患者预后的研究,Fragakis N et al. Am J Cardiol. 2012 May 21. Epub ahead of print,雷诺嗪：抗房颤作用,与胺碘酮联用，增加房
11、颤转复成功率,L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。,心肌代谢疗法底物的调节,促进脂肪酸氧化： L-卡尼丁,肉毒碱缺乏 脂肪酸-氧化障碍,游离脂肪酸增多,能量产生障碍,脂肪酸代谢产物堆积,Effect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. Values are the means of 7 unt
12、reated control, 8 L-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts. Glucose oxidation rates were determined as described in Methods. *P 0.05 v L-carnitine treated hearts.,Broderick 1995,有氧氧化,缺血再灌注,左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化的作用,Lupaschuk 1994,* Significantly d
13、ifferent from those in hearts perfused in the absence of fat,Data are the mean S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11
14、mM (2-3H/U-14C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.,左卡尼汀：改善心肌缺血时糖代谢,糖 脂肪 蛋白质 （某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能30分钟后，需氧PCr+ADP Cr+ATP PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能即刻起效，不须氧,CPK,FDP,左卡尼汀与PCr的差异：,CO2+H2O+ATP,三羧酸循环,氧化磷酸化,左卡尼汀,曲美他嗪,PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能,磷酸肌酸
15、（PCr）：一种内源性物质,PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度,在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；在肌浆网为Ca2+通道提供能量；在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝的滑动提供能量，具有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。,磷酸肌酸：快速释放和利用,磷酸肌酸：直接供能,磷酸肌酸钠,主要机制：Lohman
16、n反应,Lohmann反应：通过Lohmann反应直接转化成ATP,* PRPP：5磷酸核糖焦磷酸,磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平,抑制腺苷酸分解：10mM的磷酸肌酸可抑制5-核苷酸酶的活性,促进腺苷酸合成：可对抗ADP对PRPP合成酶的抑制作用,通过3个途径完成：,促进腺苷酸合成,在ADP（0.2mM）存在时PCr增加PRPP合成酶活性,10mM的PCr可抑制5- 核苷酸酶活性（依赖于PH）,抑制腺苷酸分解,磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳性和阴性双重极性的两性离子, 分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷脂减少磷脂的
17、流动性而稳定细胞膜稳定了膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生,一、稳定膜电位,磷酸肌酸：膜保护作用,磷脂酶,溶血磷脂,PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性,（-）,心肌缺血缺氧,Ca2+积蓄,无氧酵解供能,氧供应不足,H+增加,膜磷脂酶,（-）,（+）,（+）,膜磷脂降解,二、抑制膜磷脂的降解,磷酸肌酸：膜保护作用,磷酸肌酸,通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。通过抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。,磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损伤,磷酸
18、肌酸钠具有三重作用机制的心肌细胞保护剂,直接供能,保护细胞膜,缓解细胞能量代谢障碍,保持心肌细胞结构完整,保护心肌细胞,抑制自由基生成,减少细胞过氧化损伤,PCr与FDP比较,磷酸肌酸钠：用法用量,用法：以静滴为主，紧急时静注。静滴：每1g PCr可溶于50-100ml注射用水（或生理盐水、5%GS），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以30-60min滴完。静推：每1g PCr可溶于6ml溶剂，每克推注时间要超过2分钟。无配伍禁忌用量：重症抢救：5g/次，12次/d，一天总量不超过10g，连用1-3d；病情缓解后每天2g，连用7-10d普通心血管疾病：2g/d，连用7-10d,糖原,葡萄糖,丙酮酸,乳酸,游离脂肪酸,脂酰CoA,CPT-I,脂酰CoA,乙酰CoA,氧化,三羧酸循环,ATP+肌酸（Cr）,ADP+磷酸肌酸（PCr）,肌酸激酶,线粒体内,线粒体外,ADP+,肌酸激酶,ATP+肌酸（Cr）,FDP,曲美他嗪/雷诺嗪,心肌能量代谢药物比较,左卡尼汀,磷酸肌酸,1,步到位,总结,当前，优化、改善心肌代谢的治疗仍然是冠心病治疗中的研究热点和难点各种药物都有一些数据证实这种治疗是合理有效的，有些已获得了较充分的证据，并被指南推荐目前证据都不足以让这种治疗方法成为一线的选择,
