1、慢性肾脏病的多靶点干预-肾康注射液在延缓慢性肾脏病进展中的作用,解放军总医院肾脏病国家重点学科 解放军肾脏病研究所暨重点实验室,谢院生,内 容 提 要,CKD（慢性肾脏病）概述CKD的进展因素及进展机制CKD进展的单靶点干预CKD进展的多靶点干预肾康注射液的基础研究与临床应用,慢性肾脏病(CKD)的定义,肾损害 3个月 血/尿成分异常 影像学检查异常 病理学检查异常 肾小球滤过率60ml/min/1.73m2 3个月。,肾脏的结构和功能损害超过3个月,NKF. Am J kidney Dis. 2002; 39: S1-246.,肾脏损伤,肾脏损伤的定义: 病理学检查异常或出现肾脏损伤的指标，
2、包括血、尿成分异常或影像学检查异常。持续蛋白尿是肾脏损伤的主要标志。3个时点尿样中有两次白蛋白/肌酐比值大于30mg/g即被认为是异常。,Levey AS, et al. Kidney Int. 2005; 67: 2089-2100.,慢性肾脏病的分期,NKF. Am J kidney Dis. 2002; 39: S1-246.,对慢性肾脏病的认识,CKD具有患病率高、合并心脑血管疾病的发生率高、预后不良、医疗费用大的特点。现已成为全球性的公共健康问题。CKD是常见的、有害的、可以防治的。CKD早期症状少、晚期并发症多。,Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2
3、003; 139: 137-147.,慢性肾脏病进展因素分类,根据是因果关系还是伴随关系分为：危险因素（risk factors)：因果关系危险标志（risk markers)：伴随关系根据是否可以调控或变更分为：不可控性的因素（Non-modifiable factors)可控性的因素（ Modifiable factors）,Meguid El Nahas A, Bello AK. Lancet. 2005; 365: 331-40,不可控性的因素,不可控性的因素包括遗传、种族、年龄和性别等。老年人、男性、非洲美 国人慢性肾脏病患者的进展比较快。 肾脏本身的不可控性的因素包括全球硬化和肾间
4、质纤维化。,Meguid El Nahas A, Bello AK. Lancet. 2005; 365: 331-40,可控性的进展因素,肾缺血肾中毒感 染妊 娠高血压,Hsu SI, et al. Kidney Int .2000;57:181835.Donadio JV, et al. Nephrol Dial Transplant .2002;17:1197203.Rauta V, et al. Clin Nephrol .2002; 58: 8594.Bonnet F,et al.Am J Kidney Dis 2001;37:72027.,蛋白尿糖、脂等代谢紊乱不良的生活习惯细胞增
5、殖炎细胞浸润,RAS异常活化,免疫炎症细胞增殖,终末期肾病,肾脏固有细胞,肾脏间质,慢性肾脏病的进展机制,间质纤维化,肾小球硬化,血管病变,积聚,正常,细胞因子化学因子生长因子粘附分子硬化因子,凝血纤溶异常活化,氧化应激及代谢紊乱,致病因素进展因素,遗传+环境,肾小管萎缩,凝血纤溶异常 RAS异常活化,ECM 积聚 肾小球硬化 肾小管萎缩 间质纤维化 肾血管硬化,慢性肾脏病,免疫炎症细胞增殖氧化应激代谢紊乱,1.激素2.免疫抑制剂3.抗氧化剂,新疗法2：尿激酶 联合ACEI,4.抗血小板聚集 抗凝促纤溶5. ACEI/ARB 6.中药复方,减轻免疫炎症抑制细胞增殖 减轻氧化应激,抗凝促纤溶 抑
6、制RAS活化调节代谢,通过疾病进展机制指导临床治疗,慢性肾功能不全尿毒症,减少毒素的产生 促进毒素的排泄,减少并发症的产生 提高患者生活质量,ACEI,霉酚酸酯治疗慢性肾脏病,连续 3 年发表于 J Am Soc Nephrol (1999-2001)。 应邀在35届美国肾脏病年会进行专题报告。,炎症反应,细胞增殖,降低蛋白尿 稳定肾功能,淋巴细胞,有 效 率,霉酚酸酯,60.9%,泼尼松,88.9%,MMF,氯吡格雷治疗慢性肾病，具有抗血小板活化和抗炎的肾保护作用，联合伊贝沙坦效果更好,SHM,NX,CLO,IRB,联合,肾小球400倍,小管间质200倍,慢性肾病,纤维化,肾功不全,炎症,C
7、LOIRR,各组尿蛋白的变化,ED-1,MCP-1,28RNA,Tu X, Chen X, Xie Y. J ASN. 2007,Effects of co-administration of urokinase and benazepril on severe IgA nephropathy,Chen X, Qiu Q, Tang L, Liu S, Cai G, Liu H, Xie Y.,Nephrol Dial Transplant. 2004 ;19(4):852-7.,尿激酶联合苯那普利对重症IgA肾病的影响,治疗6个月和12个月，两组尿蛋白均较基线水平有所下降，联合用药组比单独用
8、药组下降更明显,* Compared with baseline, P0.05* Compared with baseline, P0.01#Comparison between UK+BZ group and BZ-alone group, P0.05,44.4%,71.4%,ACEI,尿激酶+ACEI,有 效 率,治疗效果： 减少蛋白尿 稳定肾功能 减轻肾脏病变,能否多靶点干预肾脏病的进展？,肾小球硬化,？,凝血异常RAS活化,细胞-细胞 / 细胞-基质信号转导 /TIMP-1异常,免疫炎症细胞增殖,间质纤维化,肾血管硬化,尿毒症,治疗方法,慢性肾脏病,氧化应激代谢紊乱,中药的系统性,中药
9、有效性的物质基础是其中所含的化学成分,也正是这些同类及不同类的化学成分相互配合才表现出了四气、五味、归经、升降浮沉、毒性等药性。组方后,单味药的活性成分重新组合,或生成新的有效物质,或相互协同而增加疗效,或相互拮抗而降低疗效,或减小毒性,或增加毒副作用等等,从而构成了新的更高一层的系统,并在与人体作用时,其活性成分与靶系统之间发挥强大的系统与系统的作用。,西方人对中医的看法,肾康注射液药物组方,大黄,红花,黄芪,丹参,成都中医药大学 叶传惠教授治疗慢性肾功能不全 处方西安嘉惠药业有限公司 生产,肾康注射液是在中医理论指导下，根据慢性肾功能不全湿浊血瘀证以邪实为主、标急于本的病机，以祛邪为主、标
10、本兼顾为治疗原则进行选药组方，全方由大黄、黄芪、丹参、红花组成，具有降逆泄浊、益气活血之功效。可用于各种慢性肾脏病所致的慢性肾功能不全。,肾康注射液的组方依据及功能主治,大黄的药理作用,影响氮质代谢：大黄通腑泄浊作用加强了肠道排泄毒性物质的能力。 缓解肾组织的高代谢状态：大黄治疗可明显减少氧耗量和糖异生量，降低残余肾的高代谢异常。 抑制肾小球系膜细胞增殖：拮抗生长因子对系膜细胞增殖的兴奋作用，大黄还抑制IL-2的产生间接地加强了它对系膜增殖的抑制。大黄中的鞣质对血管紧张素转换酶有特异性的抑制作用。 其他作用：大黄除上述作用外，对脂质代谢、 血液流变学、消炎、免疫调节等方面也有作用。,黄芪的药理
11、作用,益气升阳、补阳，利尿消肿。提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，清除氧自由基的作用。调节细胞能量代谢和机体免疫功能，改善高凝状态，改善肾功能，从而对肾细胞具有保护作用。减少尿蛋白排出，并可增加血蛋白合成率，降低分解率，从而提高血浆蛋白水平 。,丹参的药理作用,抑制纤维细胞增生。抗氧自由基，改善细胞功能，流通血脉，改善局部瘀滞状态，改善肾脏血流，防止血栓形成。改善毛细血管的通透性，从而有利于利尿消肿 。,红花的药理作用,改善微循环、减轻缺血/再灌注损伤 降血脂，改善血液粘稠度 免疫调节作用,通过氚标记的胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)掺入法观察，肾康注射液能抑制脂多糖诱导的人肾小球系膜细胞增殖,
12、毛 炜，叶传蕙. 中国中医药信息杂志, 2001; 11(8): 40-41,基础研究,肾康与苯那普利对人系膜细胞增殖的影响,郭立中，刘玉宁，叶传蕙 等。中国中医药科技， 2000; 7(5): 287-288,肾康注射液对肾小球系膜细胞增殖及自分泌FN的影响,肾康注射液（SKI）及其含药血清能抑制体外培养的人肾小球系膜细胞增殖、抑制系膜细胞自分泌纤维连接蛋白。,李锋，等。第四军医大学学报。2003; 24(5)：433-435,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,FN,含量,LN,CoIV,SKI组,苯钠普利组,病变组,正常组,SKI减轻肾小管上皮细胞产生细胞外基质,
13、FN(纤维连接蛋白）、LN(层粘连蛋白)、Co(型胶原)是构成ECM的重要成分，肾康注射液可显著降低肾小管上皮细胞分泌ECM。,赵宗江，陈香美，叶传蕙。北京中医药大学学报, 2001；24（1）：32 - 33 中国中西医结合肾病杂志，2001；2（9）：505 - 507,肾康注射液抑制肾小管上皮细胞TGF-基因表达,空白对照组、LPS 组电泳色带明显比加药组增强,而肾康组随浓度的增加而逐渐变弱,高浓度肾康组几乎无色带显示,说明肾康在基因水平可以抑制TGF-的表达,并且呈浓度依赖关系。,赵宗江，陈香美，叶传蕙。中国中西医结合杂志 2000 ；20 (12): 931-933,空白,大黄,SK
14、I,肾康注射液抑制糖尿病肾病细胞外基质的合成和分泌,王立红， 刘玉宁， 郭立中。中国中医药科技， 2005; 12(2): 77-78,内皮素ET含量,0,50,100,150,200,250,300,350,假手术组,对照组,苯钠普利组,来适可组,肾康组,肾康注射液降低内皮素水平,肾康注射液可显著降低5/6NX大鼠的血浆ET水平；其作用强度优于苯钠普利组和来适可组。,李锋，叶传蕙。肾康注射液对肾小球系膜细胞自分泌1、水平的影响。安徽中医学院学报，2000；19(2)：42-44,脂代谢紊乱过量产生的LDL及OX-LDL,在刺激MC增殖及加重细胞损伤等方面起着重要的作用,0,0.5,1,1.5
15、,2,含量（mmol/L）,TG,CH,LDL,肾康注射液改善脂质代谢,对照组,苯钠普利组,来适可组,肾康组,肾康注射液可改善5/6NX大鼠的甘油三酯（TG）、胆固醇（CH）、低密度脂蛋白（LDL）含量，其作用强度与苯钠普利、来适可组无明显差异。,赵宗江，陈香美，叶传蕙。中国中医基础医学杂志， 2000；6（10）：16-19,肾康注射液可减轻5/6肾切除大鼠尿蛋白,赵宗江，陈香美，叶传蕙。中国中医基础医学杂志 2000；6（10）：16-19,肾康注射液可降低5/6肾切除大鼠血肌酐,赵宗江，陈香美，叶传蕙。中国中医基础医学杂志 2000；6（10）：16-19,肾康注射液可减轻5/6肾切除大
16、鼠肾损害,赵宗江，陈香美，叶传蕙。中国中医基础医学杂志 2000；6（10）：16-19,将200 例慢性肾功能衰竭患者随机分为治疗组和对照组。 治疗组静脉滴注肾康注射液。治疗28天后总结疗效。,黄明，孟爱军. 中国中医药信息杂志, 2005; 12(1): 15-16,肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭的临床试验-1,慢性肾衰患者102例（男53 例,女49 例）; 年龄平均(46 17.3) 岁, 病程平均(11 3.5)年。选择52 例作为治疗组, 50例为对照组。,张福港，李晓东，卞书森. 中国中西医结合肾病杂志, 2006; 7(7): 421-422,572,肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭
17、的临床试验-2,肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭临床试验-3,魏晓娜， 檀金川， 王月华。陕西中医，2007；28（12）：1600-1602,肾康注射液治疗慢性肾衰后临床症状全面改善,0.10,0,恶心呕吐,口中粘腻,面色晦暗,身重困倦,纳呆,腹胀,肌肤甲错,肢体麻木,腰痛,治疗前,治疗后,0.20,0.30,0.40,0.50,0.60,张某，17岁，女性。血尿、蛋白尿3年，血肌酐升高2月入院时： 血压150/110mmHg； 24小时尿蛋白定量1.9克，尿潜血+； 血肌酐201.3umol/L，白蛋白38.7g/L。肾穿提示为：IgA肾病（Lee氏分级V级）。,肾康注射液治疗慢性肾衰典型病例
18、-1,加用肾复康注射液治疗2周后，复查血肌酐由201.3umol/L 降至180.5umol/L。,病例-1治疗经过及治疗后复查结果,张某， 38岁，男性。血尿、蛋白尿5年，血肌酐升高2年2004年血肌酐130umol/L，尿蛋白3; 肾穿诊断为“局灶增生硬化性IgA肾病”。入院时： 血压160/110mmHg; 24小时尿蛋白定量5.44克； 血红蛋白94g/L； 血白蛋白38.1g/L，肌酐539.1umol/L； 超声：左肾10.85.14.9cm，实质厚1.2cm；右肾9.65.04.1cm，实质厚1.1cm，慢性肾实质损害。,肾康注射液治疗慢性肾衰典型病例-2,加用肾康治疗2周后，复查血肌酐由539.1umol/L降至485.6umol/L。,病例-2治疗经过及治疗后复查结果,肾康注射液治疗慢性肾脏病小结,中医理论：组方具有化瘀泄浊、扶正固本之功效 基础研究：多环节多靶点延缓慢性肾衰进展 抑制系膜细胞增殖抑制细胞外基质的产生和积聚降低内皮素水平纠正脂质代谢紊乱减轻肾脏病理损害临床研究：减轻蛋白尿改善氮质血症缓解肾功能不全的症状,可用于慢性肾功能不全的治疗,谢 谢,
