1、CRC规范化辅助化疗 及其研究进展,西安交大一院肿瘤医院 肖菊香,内容提要,第一部分 概论第二部分结肠癌第三部分 直肠癌,第一部分 概论,结直肠癌的流行病学,美国第四大恶性肿瘤及第二大癌症死因12009年：结肠癌106,100例；直肠癌40,870例；总死亡49,920例我国第五大恶性肿瘤 (无论男女)22005年：男性患者102,030例；女性患者69,762例,年龄特异性发病率 (10万分之),1NCCN Guidelines Version 2.2011 Colon Cancer. MS-1. 2Yang L, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Pre
2、v 2005; 14(1):243-250.,流行病学资料,大肠癌(结肠癌,直肠癌),占恶性肿瘤的第1,2位。北美欧洲及澳洲发病率:3050/10万 亚洲地区的发病率:810/10万;发病部位:直肠,乙状结肠,盲肠,升结肠,降 结肠及横结肠.但近年有向近端(右半结肠)发展的趋势。,大肠癌的治疗现状,手术切除仍是治疗大肠癌的最有效手段；30%以上的患者确诊时已属晚期；初治诊断分期： 期：15% 期：20-30% 期：30-40% 期：20-25%,约6070%的患者需要 内科治疗,大肠癌的治疗现状,局部复发和远处转移是失败主要原因辅助化疗 期： 生存率 期： 生存率？ 晚期大肠癌 支持治疗 OS
3、 45m 化疗 OS 10m 化疗靶向：MST 20m,多因素模式下的规范治疗,放疗科,大肠外科,化疗科,病理科,内镜中心,放射诊断,多学科综合治疗,超声科,核医学科,大肠癌治疗原则,0期: 术后定期观察，不需要辅助治疗期：+/-免疫扶正期：辅助化疗有争议 高危因素者应行辅助化疗 期：术后常规辅助化疗放疗期：以全身化疗为主的综合治疗,第二部分结肠癌,内容,结肠癌术后是否需要辅助化疗？什么样的患者需要辅助化疗？ 术后多久开始化疗最佳？术后辅助化疗应给予多长时间？术后辅助化疗方案的选择？,II期结肠癌患者: 一个异质群体,占已诊断结肠癌患者的28%2530%的II期在5年内复发疾病谱广1IIA:
4、T3, N0, M0IIB: T4, N0, M05年无病生存期（DFS）2IIA: 6573%IIB: 5160%,1. AJCC Cancer Staging Manual 2002 2. Gill et al. J Clin Oncol 2004,JCO VOLUME 22 NUMBER 10 MAY 15 2004,七个大型随机对照临床试验分析,Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much?Sha
5、rlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thom, Steven R. Alberts, Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz,Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, and Richard M. Goldberg,复发 死亡,II期 17% 15% ,III期 40%
6、 35% ,期复发的高危因素,高危因素3-4级淋巴/血管侵犯肠梗阻12个淋巴结周围神经侵犯局部穿孔距切缘较近、 切缘性质不确定或阳性,结肠癌辅助化疗的进展,1990 Treatment (5-FU + LV or levamisole) better than no treatment 19985-FU/LV better than 5-FU/levamisole19986 months = 12 months of 5-FU/LV1998Levamisole unnecessary with LV1998High-dose LV = low-dose LV1998Weekly = month
7、ly schedules2001Elderly = “young”20025-FU: Infusional safer than bolus .,确立了6个月疗程的5-FU/LV （Mayo）为结肠癌术后辅助化疗的新标准！,辅助化疗疗程,氟尿嘧啶单药：目前的标准是6个月5-FU/LV或希罗达目前没有大于6个月的5-FU/LV的额外获益的证据含奥砂利铂的联合化疗在目前的证据下，6个月的辅助化疗仍然是标准缩短疗程？值得研究！提高依从性提高生活质量减少毒性减少费用,6个月仍是目前结肠癌辅助化疗的标准疗程，应尽量避免人为地随意缩短辅助化疗的疗程！,大肠癌的术后辅助化疗历程,辅助化疗 观察5FU/LV
8、5FU/左旋咪唑5FU CIVIV blousFOLFOX LV5FU2XELOX FOLFOX,大肠癌辅助化疗进展,单药治疗：5-Fu及其衍生物（1957）： RR20% FL （Mayo Clinic）方案 LV(CF) 20mg/m2 iv d1-5 5-Fu 425mg/m2 iv d1-5 q28d LV5-Fu2 ( DeGramont )方案 LV 200mg/m2 iv d1-2 5-Fu 400mg/m2 iv blous d1-2 5-Fu 600mg/m2 civ 22h d1-2 q14d,国内不规范方案 LV 20 -200mg/ iv d1-5 5F-u 300-5
9、00mg/ iv d1-5 q21d,FA200 mg/m2,FOLFOX 4,5-FU CI600 mg/m2,FA200 mg/m2,L-OHP85 mg/m2,5-FU CI600 mg/m2,FA400 mg/m2,FOLFOX 6,5-FU CI2400 - 3000 mg/m2,L-OHP100 mg/m2,5-FU bolus 400 mg/m2,5-FU bolus 400 mg/m2,5-FU bolus 400 mg/m2,FA400 mg/m2,mFOLFOX 6,5-FU CI2400 - 3000 mg/m2,L-OHP85mg/m2,5-FU bolus 400 m
10、g/m2,FA400 mg,FOLFOX7,5-FU CI2400 mg/m2,L-OHP130 mg/m2,奥沙利铂常用联合方案,注：以上都为双周方案,5-Fu应用新进展之一 LV生化调节增效,5-FU,FdUMP,TS,LV,dTMP,dUMP,FdUMP,TS,生理状况,LV,FdUMP：脱氧氟脲苷，TS ：胸苷酸合成酶、dUMP脱氧脲苷酸dTMP脱氧胸苷酸，,20%,40%,为CCSA类药:作用于S期时间依赖 T1/2 1020min IV bolus 作用差 5-FU CIV 24h输注,阻止DNA合成 5-FU日剂量23倍 血浓度/h CIVIV 不良反应轻,5-FU治疗新进展之二
11、-CIV,2170例5-Fu CIV vs. bolus不良反应（WHO III-IV),不良反应分类CIV vs. bolus(%) CIV+LV vs. bolus +LV(%),血液学3% 26% 2% 13%,非血液学11% 11% 26% 27%,手-足综合症 33% 11% 8% 1%,CIV vs. bolus: 血液学CIV少，非血液学相同，H-FS CIV多， CIVLV不良反应未加重,-Fu治疗新进展之二-CIV,方便,可免除I.V. 或CIV深静脉置管安全性好:出现不良反应可随时调整剂量或停药不需住院:减少患者间互相干扰与影响,-Fu治疗新进展之三- 口服氟化嘧啶新药,X
12、EL的抗肿瘤作用机制(选择性）,TP胸苷磷酸化酶 胃肠道肿瘤/正常组织 6:1其疗效高于5-Fu及 UFT约518倍对5-Fu已耐药者XEL仍可有效,5-DFCR: 脱氧氟胞苷,5-DFUR: 脱氧氟尿苷,胞苷脱氨酶,XEL PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU,羟酸酯酶,小肠,肝,瘤,瘤,TP胸苷磷酸化酶,卡培他滨(Capecitabine, CAPE, Xeloda, XEL希罗达),XEL PO 1250mg/m2. bid d1-14 q216个周期XEL+ LV PO 未见增效,不良反应多 对5-FU敏感和耐药均具活性TP 主要副反应：应手-足综合症, 腹泻,黏膜炎, 骨髓抑制
13、,卡培他滨(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希罗达),近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验,卡培他滨：X-ACT草酸铂：MOSAIC草酸铂：NSABP C-07依立替康：C89803依立替康：PETACC 3依立替康：ACCORD-02,希罗达治疗转移性大肠癌 III 期临床试验,一线治疗,希罗达(n=603),5-FU/LV(n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20,希罗达:5-FU/LV,Van Cutsem E et al
14、, Brit J Cancer 2004,0510152025,4.6,4.7,1.00.80.60.40.20.0,概率,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),时间（月）,疾病进展时间,12.8,12.9,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2004,051015202530354045,时间（月）,1.00.80.60.40.20.0,概率,希罗达: 5-FU/LV,相同的总体生存率,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),卡培他滨：X-ACT,结论： Xeloda5-
15、FU/LV（Mayo Clinic方案用于结肠癌的术后辅助化疗 欧洲、美国食品药品监督管理局均已批准 XEL: 期结肠癌术后辅助化疗,近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验,卡培他滨：X-ACT草酸铂：MOSAIC草酸铂：NSABP C-07依立替康：C89803依立替康：PETACC 3依立替康：ACCORD-02,近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验,卡培他滨：X-ACT草酸铂：MOSAIC草酸铂：NSABP C-07依立替康：C89803依立替康：PETACC 3依立替康：ACCORD-02,草酸铂：NSABP C-07,结果显示推注的疗效不亚于灌注的MOSAICA研究结果，可以作为期或期结直
16、肠癌患者辅助化疗方案。这一结果证实和延伸了MOSAIC研究资料，因此无需22小时的灌注，更加方便。,近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验,卡培他滨：X-ACT草酸铂：MOSAIC 草酸铂：NSABP C-07 ,依立替康：,GALGB C89803 (期) IFLFL OS：0.88；DFS：0.842. PETACC 3 (、期) FOILIRI/LV5-FU 2 期疗效P0.053.ACCORD-02 (期高危) FOILIRI/LV5-FU 2 3年DFS：FOILIRILV5FU2,伊立替康辅助化疗的三项临床结果,C89803 的 IFL方案PETACC3 FOLFIRI 方案ACCOR
17、D2 FOLFIRI 方案 用于辅助化疗并不增加疗效，不推荐,NCCN结肠癌治疗指南：2011年更新,术后辅助治疗,期患者术后辅助治疗适应症：,DNA错配修复系统 (MMR-D)：结肠癌亚组,MMR蛋白检测与MSI的PCR检测代表了相同的肿瘤生物学MMR-D=MSI-H (d=deficient)MMR-P=MSI-L/MSS (p=proficient),Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008. Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000. Rosen et al. Modern Phthology 2006; 1
18、9:1414-1420.,MMR-D表达与预后相关性未辅助化疗患者中，dMMR预后优于pMMR,Sargent DJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226.,II期患者MMR/MSI状态与FU辅助化疗疗效的关系,Sargent DJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226.,MMR/MSI状态对于II期结肠癌辅助化疗的重要性,Sargent DJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226.,应当评估II期患者的MMR/MSI状态以确定哪些患者不应辅助化疗,MMR/MSI状态与
19、II期患者辅助化疗的相关性,如果只考虑氟尿嘧啶类治疗，必须考虑患者的MMR状态II期 MSI-H患者预后较好且不能从5FU辅助治疗中获益,进一步分析表明， dMMR患者中BRAF状态与辅助化疗的获益相关,Ogino, et al. Gut 2009.,NCCN结肠癌治疗指南：2011年更新,III期患者辅助化疗+靶向 (贝伐单抗),De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,AVANT：FOLFOX4 vs. FOLFOX4+贝伐单抗 vs. XELOX+贝伐单抗,贝伐单抗+FOLFOX/XELOX不延长III期患者DFS,De Gramon
20、t A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,中期分析贝伐单抗+FOLFOX/XELOX不延长III期患者OS,De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,FOLFOX4 (n=955)FOLFOX4+Bev (n=960)XELOX+Bev (n=952),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无事件率,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,时间 (月),ITT III期患者,反弹效应,贝伐单抗联合FOLFOX/XELOX辅助治疗III期结肠癌患者无获益 (NSA
21、BP C-08/AVANT),Wolmark, et al. ASCO 2009. Allegra JCO 2010.De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.,结肠癌辅助化疗进展,联合化疗：以伊立替康为主的方案：以奥沙利铂为主的方案： FOLFOX4方案 LVFU2 FOLFOX6方案 XELOX方案 靶向药物治疗： 西妥昔单抗，贝伐单抗与前述方案联合,术后60天内 术后60天后 P值 n=134 n=56,5年OS 75.2 61.3 0.0495年RFS 65.7 59.0 0.570,5-FU为基础的化疗方案,II/III期结肠癌,U
22、.D.Bayraktar, et al. ASCO 2009, abstract 4046,总结,结肠癌术后辅助化疗？ YES！那期患者需要辅助化疗？ III期、II期高危 术后多久开始化疗最佳？ 3-4周左右术后辅助化疗多长时间？ 个月方案：FOIFOX/XELOX/XEL/sLVFU2术后辅助化疗应给予哪种化疗方案？口服希罗达XeloxFolfox,第三部分直肠癌,NCCN直肠癌治疗指南：2011年已更新4次,什么样直肠癌患者需要辅助放化疗？,直肠癌 T 分期,META分析: T分期: EUS和MRI对敏感度相似-94% EUS特异性86%;MRI特异性-69% N分期： EUS和MRI敏
23、感性-67% 特异性-77% CT不能作为T和N分期的可靠指标,早期(T1 and T2)直肠癌ERUS诊断优效,uT1N0,uT2N1,肿瘤距环切缘 2mm,肿瘤超过环切缘,Summary,2011 NCCN V4. 直肠癌治疗主要更新3-9,3 CapeOX增加为辅助治疗的选择4 IROX增加为可耐受高强度治疗患者的治疗选择卡培他滨/RT由2B类推荐改为2A类5 对于pT3,N0,M0或pT1-3,N1-2患者，“5-FU持续静脉输注/RT或5-FU静推+LV/RT或卡培他滨/RT之后给予5-FULV或FOLFOX或卡培他滨奥沙利铂”增加为辅助治疗的选择。6 卡培他滨/RT由2B类推荐改为
24、2A类7 5-FU/LV在辅助治疗中由1类推荐改为2A类8 孤立的盆腔/吻合口复发新分为“潜在可切除的”或“不可切除的”。对于潜在可切除的病灶，切除增加为治疗选择。对不可切除的病灶，化疗RT增加为治疗选择。,3 CapeOX增加为辅助治疗的选择4 IROX增加为可耐受高强度治疗患者的治疗选择卡培他滨/RT由2B类推荐改为2A类5 对于pT3,N0,M0或pT1-3,N1-2患者，“5-FU持续静脉输注/RT或5-FU静推+LV/RT或卡培他滨/RT之后给予5-FULV或FOLFOX或卡培他滨奥沙利铂”增加为辅助治疗的选择。6 卡培他滨/RT由2B类推荐改为2A类7 5-FU/LV在辅助治疗中由
25、1类推荐改为2A类8 孤立的盆腔/吻合口复发新分为“潜在可切除的”或“不可切除的”。对于潜在可切除的病灶，切除增加为治疗选择。对不可切除的病灶，化疗RT增加为治疗选择。,直肠癌与结肠癌不同的更新,pT3,N0,M0或pT1-3,N1-21.同步放化疗 5-FUciv/RT 5-FU推+LV/RT XEL/RT 序贯辅助治疗 5-FULV FOLFOX XELOXA,直肠癌与结肠癌不同的更新,2. XEL/RT 2B 2A5-FULV 1 2AXELOXFOIFOXIRIOX,总结,5-Fu及其衍生物仍是大肠癌辅助治疗的基石奥沙利铂5-Fu及其衍生物使CRC的DFSOS开普拓、靶向药物在CRC的
26、辅助治疗上不予推荐应重视同步放化疗对直肠癌辅助治疗的意义（规范手术）规范方案，规范用法，注意疗程探索分子标志物，防止无效治疗,谢谢！,谢谢,患者病史及诊断,现病史,男，55岁 2010.7腹部胀痛， “急性不全性肠梗阻”结肠镜检 “结肠肝曲高分化腺癌”2010.7.30 结肠癌根治术术后分期 pT3N0M0,术后辅助治疗,m FOLFOX 6LOXP 150mg iv drip d1LV 200mg iv drip d1-55-Fu 500mg iv drip d1-5 Q3W 6,肝转移,2010.12 常规复查：肝多发转移ECOG：0诊断CT3N0M1 肝转移KRAS突变型CEA21.66
27、 CA199 776.6,肝转移,2010.12 常规复查：肝多发转移ECOG：0诊断CT3N0M1 肝转移KRAS突变型CEA21.66 CA199 776.6,治疗前影像,mCRC一线治疗策略,Van Cutsem E, et al. ESMO/WCGIC 2009 Expert Opinion.,治疗过程,2011.12011.5方案 Bev+FOLFIRI 8 剂量 贝伐珠单抗 5mg/kg 300mg d0 伊立替康 180mg/m2 280mg d1 亚叶酸钙 400mg/m2 600mg d1 5-Fu 400mg/m2 600mg d1 2400mg/m2 3800mg civ
28、46h,疗效评价-CEA(ng/ml),3.4,疗效评价-8周期后,副反应 -皮疹,不可切除的mCRC：一线化疗持续多久 ?,持续化疗 直至肿瘤进展，改为二线方案无化疗“假期” 全部停止所有药物维持治疗 只停止产生明显累积性毒性的药物， 继续使用其余的药物,FOLFIRI间断给药的PFS、OS与连续给药相当,Labianca R, et al. Ann Oncol 2010 doi:10.1093/annonc/mdq580.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,OS,时间 (月),连续组 (n=146),间断组 (n=147),17,18,PFS,OS,HR=1.0395%CI=0.81-1.29,HR=0.8895%CI=0.69-1.14,中位随访41个月，A，B组的OS分别为18m和17m（HR=0.88)，两组PFS也相当，均为6m（HR=1.03),小结,辅助治疗 奥沙利铂为基础的治疗方案（未超过一年）mCRC一线治疗：Bev+FOLFIRI（KRAS MT） 疗效：PR维持治疗方案：Bev单用,谢 谢!,
