1、镇静催眠药（Sedative-hypnotics）,镇静药(sedatives): 对中枢神经系统有轻微的抑制作用，能消除紧张和 焦虑不安、改善睡眠。催眠药(Hypnotics): 在镇静的基础上进一步抑制CNS的功能，使之进入 睡眠状态。小剂量时可起镇静作用大剂量时可起催眠作用,第一代 ：溴化钠、水合氯醛、巴比妥类第二代 ： 苯二氮卓类第三代：非苯二氮卓类GABA受体激动剂(唑吡坦、佐匹克隆),第一节.苯二氮 类 Benzodiazepines,1960年代发展起来的 苯二氮卓母核: (苯环; 七员亚胺内酰胺环),镇静催眠作用:比巴比妥类弱，对焦虑所致的失眠 有特效。抗焦虑抗癫痫中枢肌肉松弛
2、抗惊厥毒副作用:成瘾性、记忆障碍、精神和运动功能损害 毒副作用、成瘾性比巴比妥类小，安全范围大 目前几乎已完全取代了巴比妥类镇静催眠药物,一.作用;毒副作用:,二.苯二氮 类结构类型,氯氮卓（利眠宁) 是本类中第一个用于临床 的药物，副作用小 地西泮(安定),R1 R2 R3 R4,4,3,2,1,6,7,5,1、2或4、5位并联杂环， 稳定性，作用时间延长 与受体的亲和力 ，作用 、位并联三氮唑, 、位并联二氮唑,、位并联四氢噁唑环， 体内代谢,生成4,5位双键,产生药效 -前体药物,P77, 以噻吩代替苯环，保留安定作用,P77,三.作用机制:作用于GABA系统:,GABA系统: 通道 G
3、ABA-R BZS-R GABA调控蛋白等,P75,GABA （氨基丁酸） :中枢神经抑制性递质作用于GABA受体，使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制,苯二氮卓类药物（BS）与S结合时，增强GABA受体与GABA的亲和力 使Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制,四.构效关系（SAR）,1. A环7位引入吸电子取代基，活性增强， 顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性(依替唑仑),C2H5,*,2.B环是活性必需结构 1位N上可以引入甲
4、基、二乙胺乙基、 环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 3位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高稳定性和活性,3.C环是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到3或4位，均使活性降低,五.苯二氮卓类药物的体内代谢,去甲基化氧化(羟基化)水解(1,2位;4,5位)结合反应(羟基),六.典型药物:地西泮,1.性质:遇酸或碱液，水解 P79,酸性,或碱性,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环进入碱性肠道，又闭环,形成原药-作用时间
5、长,2.合成,-HCl,NH2,奥沙西泮:地西泮的代谢物 C-3为手性中心，具旋光;右旋体的作用 左旋体,水解产物:芳伯氨基重氮化-偶合反应,第二节.非苯二氮卓类GABAA受体激动剂,第三代镇静催眠药:诱导自然睡眠, 对机体副作用小 唑吡坦、佐匹克隆 作用机制：激活GABA受体,一.吡咯酮类佐匹克隆 Zopiclone：短效催眠,S(右)-佐匹克隆:活性R(左)-佐匹克隆:毒性毒副作用:焦虑;精神错乱;恶梦等,停药会产生戒断症,1,P82,二.咪唑并吡啶类,唑吡坦 Zolpidem,t1/2=2.5h,作用靶点：可选择性与苯二氮卓1受体亚型结合较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥
6、和肌肉松弛作用较弱。在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性。,P83,三内源性促睡眠物质,促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu美乐托宁（褪黑素 Melatonin）,调节昼夜节律镇静催眠作用,第三节.抗癫痫药,一.概述1.癫痫: 发作性的神经症状 ；意识消失;大脑功能失调综合症 特点: 突发性、短暂性、反复性2.癫痫病理: 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高， 产生阵发性放电，并向周围扩散,3.抗癫痫药作用机制,(1). 与GABA系统的调节有关：激活GABA受体：巴比妥类（苯
7、巴比妥）苯二氮卓类（地西泮、氯硝西泮）抑制GABA代谢：GABA通过转氨酶代谢失活 丙戊酸钠;氨己烯酸拟GABA的活性：卤加比,(2).调节离子通道,离子通道的改变，膜内外离子浓度变化，会导致神经元的过度放电，最终引起癫痫发作。苯妥英：阻断Na+通道卡马西平：阻断Na+通道苯琥胺：调节Ca+通道,抗癫痫药:主要用于防止和控制癫痫发作， 不能根治癫痫。镇静药: 能抑制过度兴奋的神经中枢， 防止癫痫发作。,4.抗癫痫药结构类型：,巴比妥类及其同型物:苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物:苯妥英苯二氮卓类：地西泮、硝西泮、氯硝西泮二苯并氮杂卓类:卡马西平脂肪羧酸类:丙戊酸钠类似物:卤加比 其他,二.巴比妥类
8、 及其同型物 （Barbiturates ）,基本结构： 丙二酰脲,巴比妥,巴比妥酸,*,巴比妥类药物,P85,作用和作用机制,作用：镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫毒副作用：成瘾性；耐药性；抑制呼吸中枢作用机制：激活GABAA 受体,3.构效关系(SAR),（1）.酸性解离常数与药效的关系 （2）.脂水分配系数与药效的关系 （3）.体内代谢与药物作用时间的关系,（1）.酸性解离常数对药物作用的影响：,以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用药物的解离常数pKa大，未解离的分子愈多， 起效快，作用强。,pKa 3.75,pKa 7.29,pKa 8.40,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比
9、妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02,为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥、 海索比妥未解离的分子分别 约为45% 和 90.91% ,可进入中枢产生活性Hexobarbital 的作用比 Phenobarbital快,(2).脂水分配系数对药物作用的影响,? 什么是脂水分配系数？脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/CwlgP,脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分
10、配系数 脂溶性 利于透过细胞膜水溶性 利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,巴比妥类:lgP值2.0, 脂水分配系数lgP ，脂溶性，易透过血脑屏障, 起效快，但也可能会导致惊厥的副作用。 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子 总数为410 酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失,（3）.体内代谢与药物作用时间的关系 5-位取代基为直链烷烃或苯,不易氧化消除
11、, 作用时间长 5-位取代基为支链烷烃或不饱和烃,氧化代谢迅速, 作用时间短,若R1(R2)=H则无活性，为2-5 碳链的取代基或有一苯基有活性，R、R1的总碳数为4-8最好,R3为甲基起效快,氧改为硫起效快,构效关系(SAR),4.苯巴比妥的性质,酸性易水解性特征反应,.酸性,溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐， 但不溶于碳酸氢钠溶液。,2,钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀H2CO3的pKa 值3.9，6.35巴比妥类的pKa 7,CO2,.水解性,水解开环速度取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速,苯巴比妥钠注射液应制成粉针剂，临用时溶解。,.特征反应 (1)
12、 与CuSO4Py溶液反应，显紫色; 含量测定,含S巴比妥显绿色,紫色,(2)与AgNO3作用 白色银盐沉淀; 定性,5.苯巴比妥的合成,Claisen酯缩合,6.巴比妥类同型抗癫痫药,苯巴比妥,甲苯比妥,美沙比妥,扑米酮,三.乙内酰脲类及其同型物,乙内酰脲类 噁唑酮类 丁二酰亚胺类 苯妥英 二甲双酮 乙琥胺,生物电子等排原理,典型药物:苯妥英钠,1.作用： 大发作和部分性发作的首选药物， 对小发作无效; 抗心率失常2.作用机理: 阻断钠通道， 减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定或 是超极化, 抑制神经元反复放电活动， 抑制癫痫发作,3.苯妥英钠性质,水溶液呈碱性 ：露置空气中吸收二氧化碳，出现
13、浑浊，密闭保存。,苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ),碱性溶液中水解，放出氨气,应制成粉针剂，用前临时配制,苯妥英的氨水溶液与硝酸银反应，生成白色沉淀 与吡啶硫酸铜试液反应,显蓝色（巴比妥类显紫色) (含硫巴比妥类显绿色）,4.合成,四.二苯并氮杂卓类：(亚氨氏类）,2个苯环与氮杂卓环骈合;尿素的结构作用机制:同苯妥英,阻断Na+通道卡马西平 奥卡西平,胃肠道吸收副作用,抗癫痫，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性,代谢:,活性,活性;毒性,无活性,12,11,五.脂肪羧酸类：,作用机制:抑制GABA转氨酶;抑制GABA的代谢， 提高脑内GABA的浓度 丙戊酸钠 丙戊酰胺,前药,GABA体内生物合成及代谢,丙戊酸钠,六.GABA 类似物,氨己烯酸:抑制GABA转氨酶;抑制GABA代谢加巴喷丁,卤加比(普罗加比),：载体部分：二苯亚甲基使药物更易进入中枢：活性部分：氨基丁酰胺 口服迅速吸收代谢，活性代谢物:GABA Schiff碱的结构 外源性-GABA的前体药物。,前体药物,
