1、,化学物的联合作用,化学物因素,第九章 化学物质毒作用的影响因素,环境因素,机体因素,毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响： 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用,第一节 化学物因素,化 学 结 构,理 化 特 性,不 纯 物 含 量,化学物的稳定性,毒 物 的生物学活性,毒物进入机体的途径,一、化学结构,化合物的化学结构,化合物的理化性质,化合物的化学活性,化合物的生物活性,取代基的影响异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性,化学结构,H,H,H,H,H,
2、H,CH3,麻醉作用抑制造血机能,例1,麻醉作用,1、取代基的影响,H,H,H,H,H,H,NH2,麻醉作用抑制造血机能,例2,具有形成高铁血红蛋白作用,1、取代基的影响,1、取代基的影响例3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大. CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 邻位间位，分子对称的不对称的。,3、同系物的碳原子数和结构的影响： 烷、醇、酮等碳氢化合物：1）碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)；2）碳原子数超过一定限度时(一般为79个)，毒性反而下降。如戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低,4、分子饱和度,碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如
3、毒性：乙烷 乙烯 10m颗粒在上呼吸道被阻， 5m以下的颗粒可达呼吸道深部， 0.5m的颗粒易经呼吸道再排出， 腹腔注射肌肉注射经口经皮,第二节 机体因素,物种间遗传学差异个体遗传学差异机体的其它因素,一、物种间遗传学差异：,1.解剖、生理的差异： 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。 例如肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所
4、以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。,2.代谢的差异：影响化学物毒性的主要因素 包括量和质的差异 量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；萘胺在人体内经N羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。 代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。
5、,二、个体间遗传学差异：,1.代谢酶的多态性相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2酯酶 3. 环氧水化酶相酶 1谷胱甘肽转移酶(GST) 2其它相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT),2.修复功能的个体差异： 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。 修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。,3.受体与毒作用的敏感性 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，会影响到外源化学物的生物活性。 高等生物体
6、内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。,三、宿主其它因素,(一)健康状况(二)年龄,(三)性别 (四)生活方式,(五)营养条件,蛋白质良好的蛋白质营养状况，可提高机体对毒物的耐受能力，也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态，增强机体解毒能力; 脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体内蓄积;磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分，适量的补充有助于提高混合功能氧化酶(MFO)的活性，加速生物转化及毒物排出;,糖类的生物氧化能快速地提供能量，并供给结合反应所需的葡萄糖醛酸。增加膳食中
7、碳水化合物的供给量，可以提高机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗力。糖原的减少对肝脏解毒功能有不良影响。饥饿引起肝糖原减少，加剧四氯化碳、三氯甲烷的毒性。,（六）动物笼养形式动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。,第三节 环境因素,气象条件,季节或昼夜节律,一、气象条件,（一）温 度：,汗量NaCl排出，胃液分泌，胃酸，影响胃肠吸收,汗量造成尿量经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间,（二）气湿： 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学
8、物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。 （三）气压 （四）日光,二、季节或昼夜节律,第四节 化学物的联合作用 （ joint action ）,两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。有五种类型：相加作用(additive effect)独立作用(independent effect)协同作用(synergistic effect)加强作用（potentiation）拮抗作用(antagonistic effect),相加作用(additive effect),指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。 例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷 谷硫磷与敌百虫,
9、丙烯腈与氰氢酸的联合作用,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,独立作用 (independent effect),由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。,协同作用 (synergistic effect),多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。,其中某一成分能促使机体对其他成分的吸收加强、降解受阻、排泄延缓、蓄积增多或产生高毒代谢产物等，从而使毒性增强。,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,化学物C,效应C,马拉硫磷和苯硫磷的联合作用-协同（增强）： 因为苯硫磷能抑制肝脏
10、中降解马拉硫磷的酯酶， 使马拉硫磷的降解受阻，毒性增强。,加强作用 （potentiation effect）,指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。（也属于协同作用）,拮抗作用 (antagonistic effect),多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。,亚硝酸盐和氰化物的联合作用,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,效应C,一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时 可影响化学物的毒性例如 温度在30以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。,思考题,熟悉影响毒性作用的四大因素！联合作用主要包括哪些？化学物如何影响毒性作用？哪些环境因素会影响毒性作用？主要有哪些机体因素影响毒性作用？,
