1、前体T细胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病成熟（外周）T细胞淋巴瘤白血病/播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated）结内型（ Predominantly Nodal）结外型（Predominantly Extranodal）,T细胞淋巴瘤WHO 分类,Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149.,T细胞前淋巴细胞白血病T-cell prolymphocytic leukemiaT细胞粒淋巴细胞白血病T-cell granular lymphocytic
2、 leukemiaNK细胞白血病NK-cell leukemia成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL),白血病/播散型T细胞淋巴瘤,血管免疫母T细胞淋巴瘤Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL）外周T细胞淋巴瘤,非特异性Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u）间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL） T/null cell, primary syste
3、mic type,结内型T细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病/ Szary综合症 Mycosis fungoides/Szary syndrome(MF/SS)间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）， T/null cell, primary cutaneous type结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type肠病型T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL)肝脾T细胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma
4、-delta T-cell lymphoma (HSTCL)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL),结外型T细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤概述,起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)流行病学发病率低：约占所有淋巴瘤12% 明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因： 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关,临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见临床分期：多为/期病变，侵袭性临床过程病理类型：一组异质性疾病临床预后：不良，5y-OS约30%,概 述,年龄：好发于老年人（50岁），ALC
5、L除外性别比例：男女临床表现： 淋巴结肿大和B症状多见结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、鼻咽部、骨和神经系统,临床特点,生存情况,Savage KJ, et al.Ann Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75,成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL),病因：HTLV-1感染患病年龄：中位55岁临床表现：淋巴结肿大（72%） 皮肤病变（53%） 肝肿大（47%） 脾肿大（25%） 高钙血症（28%）,ATL 亚 型,急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大 预后最差，MST 6 月淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变， 循环中异常的淋巴细胞
6、少 ( 5%，MST 24月冒烟型：MST 尚未取得,ATL 分子遗传学改变,表达抗原：CD3、 CD4、 CD25和CD52多染色体断裂（6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型染色体异常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q32异常，总生存较差侵袭性病变：1q 和4q 更常见， 7q预后好TCR基因重排和HLTV-1整合的证据,ATL治疗,联合化疗：MST 8月CHOP减瘤后使用抗核苷、 IFN-和口服VP16IFN- 联合As2O3治疗,全反式维甲酸ATRA IFN-叠氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月新药治疗：denileukin diftitox 和阿仑
7、单抗,ATL治疗,血管免疫母T细胞淋巴瘤 (AITL),流行病学：占所有NHL的4%-6%患病年龄：中位64岁临床表现结内表现：广泛淋巴结肿大全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿高球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症临床分期：多为III/IV期病变,AITL 分子遗传学改变,表达抗原：CD10、广泛滤泡树突细胞表达CD21CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系：TCR 链基因和Ig基因重排预后较差复杂的染色体组型与生存降低有关受累的淋巴结均可检测到EBV基因组,AITL 治疗,治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案疗效和预
8、后：CR 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年复发患者对免疫抑制剂有效：低剂量MTX/强的松、环胞霉素、 嘌呤类似物、denileukin diftitox,AITL前瞻性非随机的多中心研究,非特异性外周T细胞淋巴瘤 (PTCL-u),流行病学；占所有NHL的5%-7%患病年龄：中位61岁临床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61%不良预后特征： B症状、LDH、巨块（10cm)、PS1和结外病变最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标,PTCL-u 分子遗传学改变,表达抗原：CD3、 CD4、 CD5、CD7、CD8TCR基因重排(位点的重排最常见
9、）基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-cateninP53基因突变： 与治疗失败、OS和DFS降低有关,PTCL-u 治疗,标准方案化疗，5年总生存30%-35%核苷类似物：Pentostatin（RR 15%-100%） 氟达拉滨和克拉屈滨 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤 RR 60%,PTCL-u 治疗,Denileukin diftitox (Ontak)： 白喉毒素/ IL-2基因重组融合蛋白复发/难治PTCL-u，单药RR 40%Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗：针对CD52
10、人源化单克隆抗体复治PTCL-u， RR 36%,间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3%临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志,间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,原发全身型中，ALK阳性占50%-60%原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差,根据ALK的原发全身型ALCL临床特征,Surv
11、ival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression,Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11):3913-3921.,原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征,细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原）,ALCL 分子遗传学改变,表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原TCR 基因重排,染色体易位，产生融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c
12、-myc表达,ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征,NPM-ALK 融合基因的作用机制,NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化,ALCL 治疗,儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞 淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT),Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lympho
13、ma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC).,Armitage JO, et al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449.,蕈样霉菌病/Szary综合症( MF/SS ),流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80%病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关患病年龄：中位55-60岁病变部位：表皮真皮皮下组织,MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期Szary综合症：MF的白血病改变 Szary综合症典型特征：弥漫性红皮病广泛性淋巴结肿大皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD
14、7-),MF/SS 临 床 表 现,分子遗传学改变,表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+CD2、CD3和CD5 TCR基因重排,MF/SS 治疗及预后,局部化疗：激素，HN2，BCNU早期病变或缓解症状，CR 50%-60%光化学治疗：PUVA 长期治愈率15%-20%皮肤全层电子束治疗（TSEBT ）早期病变IA期 10y-RFS 33-52; IB期以上10y-RFS 16%晚期病变T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%,MF/SS 治疗及预后,体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性红皮病（T4）：OR
15、R 83%, CR 20%难治MF/SS：ORR 73%全身治疗：难治性MF细胞毒药物、INF-、维甲酸类、融合毒素、单抗,MF/SS 治疗及预后,细胞毒药物单药治疗：CR30%，ORR 60%-70% 激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨Pentostatin(脱氧助间霉素) 联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 16.5月EPOCH方案 ORR 80%, CR 27%,MF/SS 治疗及预后,INF-： 晚期难治ORR 45% , CR15% 早期初治ORR 80% 与化疗联合 ORR 40%-50%维甲酸类: ORR 44%-68% Bexarotene早期病变vs.晚期病变中位缓解期
16、15月 vs.5月Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 中位缓解期 7月Campath-1H,结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型,流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死病因：与EBV感染有关患病年龄：中位43岁,临床表现：通常结外病变和局限性I/II期好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程预后较差：5y-OS20%-35%,结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型,分子遗传学改变,表达抗原：NK细胞来源（ CD2+, CD56+, 胞
17、浆CD3,EBV+)细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1)TCR 基因重排：-基因重排最常见,分子遗传学改变,染色体异常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常见基因改变：P53过表达K-ras突变P14、P15、P16纯合性缺失EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的证据,综合治疗：含阿霉素化疗、受累野放疗局限期的患者：放疗，放疗化疗的疗效还未确证放疗后疗效RR85%、CR66%；复发率：局部50%、全身25%,结外 NK/T细胞淋巴瘤治疗,结外 NK/T细胞淋巴瘤治疗,5y-OS：I/II期40%,全组 36%,肠病型T细胞淋巴瘤 （ETCL）,流行病学：肠上皮内的T
18、细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤1%既往史：有麸质过敏史，也可表现为无腹腔疾病史临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血,肠病型T细胞淋巴瘤 (ETCL),高危因素：腹腔病变血清学标志阳性抗麸朊抗体阳性HLA表型：DQA1*0501DQB1*0201DRB1*0304预后不良：5y-OS20%； 5年DFS3%部分原因是由于患者一般状况差,ETCL分子遗传学改变,表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4，CD8TCR 基因重排：基因重排常见染色体异常： 9p21杂合性缺失基因改变：P53过表达、EBV阳性的证据,ETCL治疗,积极营养
19、治疗：胃肠外或肠道营养含阿霉素方案联合化疗明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食,肝脾 T细胞淋巴瘤 (HSTCL),患病：年轻男性，中位年龄35岁临床表现：B症状、肝脾肿大、骨髓受累外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大预后：侵袭性的临床病程，MST 16月,分子遗传学改变,表达抗原：CD3、CD7、CD56，CD4、CD5、CD8TCR 基因重排:-基因或-基因染色体异常: 7q,HSTCL治疗,初治患者：多药联合化疗复发患者：核苷类似物（Pentostatin）、嘌呤类似物临床研究：单克隆抗体（阿仑单抗）治疗后干细胞移植,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 (SCPTCL),流行病学：最少见亚型发病部位：皮
20、下脂肪，未累及真皮和表皮临床表现：皮下紫红色结节和/或斑块SCPTCL（型）：惰性的临床过程，较少并发全身性 血液吞噬细胞综合症,分子遗传学改变：CD8，TIA（T细胞内抗原） 单克隆TCR基因重排和EBV阳性治疗：联合化疗或局部放疗有效预后：MST 2年（型5y-OS 80%） 原发皮肤T细胞淋巴瘤 型 vs. 型 MST 166月 vs. 15月,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 (SCPTCL),皮肤 T细胞淋巴瘤 (CGD-TCL),更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的表型临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变， 可并发血液吞噬细胞综合征分子遗传学改变：TCR基因重排,CGD-TCL
21、治疗及预后,积极治疗：采用局部治疗加全身治疗 局部治疗 类固醇、补骨脂素、放疗 全身治疗 INF-、INF- 、CHOP、放疗、HSCT 预后：皮下病变 MST 13月表皮和真皮病变MST 29月,外周T细胞淋巴瘤临床预后因素,Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International Prognostic Index,Low risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%;low-intermediate risk: 2 ; 5 y OS 46%; hi
22、gh-intermediate risk: 3 ; 5 y OS 40%; high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P 60, performance status 2, elevated LDH, bone marrow involvement),Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3: 2 factors, 5 y OS 33%;Group 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%;P .0001.,Gallamini A, et al. Blood.2
23、004;103(7):2474-2479.,外周T细胞淋巴瘤生物学预后因素,细胞因子受体CXCR3（Th1) 和CCR4(Th2)与T细胞淋巴瘤的预后相关,Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500,CXCR3+superior to CXCR3-,CCR4-superior to CCR4+,CCR4-superior to CCR4+ in the IPI 3-5,外周T细胞淋巴瘤的治疗,CHOP类方案是外周T细胞淋巴瘤的一线化疗方案含蒽环类药物治疗，5年OS 5年EFS41% 33%放疗作为局限期NK/T的一线治疗,外周T细胞淋巴瘤的治疗,单药吉西他滨
24、在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗价值,造血干细胞移植 (HSCT)的价值,确切的作用尚未确定初始化疗未达CR，自体HSCT解救治疗可长期生存首次CR后的ALCL，接受PBSCT长期生存率约90%,HSCT 在复发性外周T细胞淋巴瘤中的价值,HSCT 在外周T细胞淋巴瘤中的价值,*:6年的总生存,治疗外周T细胞淋巴瘤的新药,基因治疗：腺病毒载体介导的野生型P53核苷类似物；吉西他滨、AraG蛋白激酶C调节药；UCN-01 和Bryostatin组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：Depsipeptide和 SAHA,治疗外周T细胞淋巴瘤的新药,重组嵌合性免疫毒素：Denileukin diftitox(ONTAK)抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素单克隆抗体： mAb A24针对HTLV-1感染的细胞的转铁蛋白受体 阿仑单抗（Alemtuzumab） 针对CD52的人源化单克隆抗体,Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-77,谢谢！,
