1、结直肠癌免疫检查点抑制剂的现状与前景,四川大学华西医院 曹丹,本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。,P-AVS-2018.10-090 Valid Until 2020.10,声 明,本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。,2015 ASCO: 开启mCRC免疫治疗,2015 ASCO LBA 100.,N Eng J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20.,2017年 FDA相继批准
2、pembrolizumab和nivolumab用于经治的dMMR/MSI-H的mCRC,2017年NCCN首次推荐PD-1单抗用于dMMR/MSI-H的mCRC二线以后治疗,NCCN 2017 v1.0,78%病人肿瘤缩小,Presented By Michael Morse at 2018 ASCO Annual Meeting,Andre T, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 553,CheckMate-142:Nivolumab +低剂量Ipilimumab一线治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌显示出持久的临床获益,2018ESMO,Response and
3、 Disease Control,2018ESMO,Progression-Free and Overall Survival,2018ESMO,在研究数据截止时82%的肿瘤应答还在持续，74%的治疗应答超过6个月。,2018年NCCN v.3加入ipilimumab+nivoluzumab作为dMMR/MSI-H的mCRC一种可选的免疫治疗手段,NCCN 2018 v3.0,小结：mCRC免疫治疗现状,临床应用：二线以后应用单药或双免疫联合dMMR Only疗效显著,遗憾：获益仅限于dMMR/MSI-H少数人群！,临床意义：晚期肠癌治疗上突破免疫治疗在肠癌突破精准免疫治疗捅破FDANCCN：
4、观念突破,晚期大肠癌dMMR人群有多少？,约4% 是个极少数人群 !,mCRC的免疫治疗：未来在哪里？,pMMR人群就这样放弃免疫治疗机会? dMMR病人锦上添花的策略是什么？Biomarkers beyond dMMR？其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）,mCRC的免疫治疗：未来在哪里？,pMMR人群免疫治疗机会探索dMMR病人锦上添花的策略是什么？Biomarkers beyond dMMR？其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）,单臂 主要终点： PFS30例（dMMR=3，pMMR=22，MMR不明=5）CR=1,PR=15,14=SDPFS尚未达到,Safi Shah
5、da ，2017 ASCO Abs 3541#,2017 ASCO: Pembrolizumab联合mFOLFOX6治疗进展期CRC的II期临床研究,pMMR病人联合免疫化疗可能OK？,2017 ASCO: PD-L1+CEA-TCB：增强T细胞杀伤,2017 ASCO: #3002,结果： PD-L1+CEA-TCB：,2017 ASCO: #3002,MSS mCRC患者影像学评估,Segal NH, et al. 2017 ESMO Abstract 403P.,#403P,Combined PD-1 and CCR5（趋化因子受体） Inhibition for the Treatme
6、nt of Refractory MSSmCRC(PICCASSO),https:/www.clinicaltrials.gov/,Cancer Cell. 2016 Apr 11;29(4):587-601.,mCRC的免疫治疗：未来在哪里？,pMMR人群就这样放弃免疫治疗机会? dMMR病人锦上添花的策略Biomarkers beyond dMMR？其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）,Wallin JJ, et al. AACR, 2016.,VEGF-A诱导免疫抑制,Nat Rev Clin oncol. 2018 May;15(5):325-340.,抗VEGF：免疫抑制转化
7、为免疫支持,联合治疗：联合抗血管生成 （2016AACR）,2017年美国胃肠道肿瘤研讨会： PD-L1单抗+贝伐单抗治疗MSI-H结直肠癌,有效率达到40%疾病控制率达到90%平均随访14.8个月，还未得到PFS,在clinical trials网站上搜索仅atezolizumab AND bevacizumab，一共34项研究,2018 ASCO：更多免疫联合治疗尝试,实体瘤（数十项，几乎不包含CRC）,结直肠癌和卵巢癌,结果：卵巢癌有效，肠癌获益差,mCRC的免疫治疗：未来在哪里？,pMMR人群就这样放弃免疫治疗机会? dMMR病人锦上添花的策略是什么？Biomarkers beyond
8、 dMMR其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）,PD-1/PD-L1表达？肿瘤突变负荷 (TMB)？POLE突变？肿瘤局部免疫状态？其它：CMS分型？IL-8？肠道菌群？,PD-L1表达：不能筛选抗PD-1治疗mCRC的获益人群,探索pembrolizumab在经所有标准治疗失败的、肿瘤组织PD-L1阳性表达（1%细胞染色）的晚期实体肿瘤中的疗效33例难治性CRC病人中，疾病进展比例高达69.6%仅1例对治疗有反应，但达到完全缓解，并且持续3年，这例唯一有反应的病人是dMMR,KEYNOTE-028研究： PD-L1表达探索,2017 Dec 28;12(12):e0189848.,B
9、ert H. ONeil，PLOS ONE，December 28, 2017,N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2500-2501.,大肠癌dMMR病人 TMB高，缓解率高 dMMR？TMB？谁是疗效标志物？,SeminCancer Biol. 2018 Mar 1.,关于TMB,Reliable Detection of Mismatch Repair Deficiency in Colorectal Cancers Using Mutational Load in Next-Generation Sequencing Panels 224例结直肠癌，二代
10、测序方法：检测肿瘤组织MMR,结果： 突变数20的193例， 全部为pMMR 突变数20的31例， 其中28例为dMMR 剩余3例患者：突变数均150 与dMMR不同，是POLE突变的肿瘤,J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2141-7.,dMMR？TMB？谁是疗效标志物？,在6517名结直肠癌患者中，有66名（1.0%）患者为体细胞POLE突变 POLE突变的结直肠癌表现出CD8+淋巴细胞浸润增加，T细胞毒素标志物表达增加,Lancet Gastroenterol hepatol. 2016 Nov;1(3):207-216.,关于POLE突变结直肠癌：免疫治
11、疗疗效如何？,81岁男性，右半结肠术后pT3N0M0术后3年复发，基因检测：MSS 化疗后PD 再次基因检测：为高突变肿瘤类型，突变负荷达到122/Mb，同时发现了POLE突变。pembrolizumab治疗，CT显示肿瘤明显缩小。并表现出持续临床获益,J Natl Compr Canc Netw. 2017 Feb;15(2):142-147.,CASE REPORT： POLE突变的结直肠癌对CPI疗效,研究者对该患者复发的肿瘤进行了免疫组化分析结果：大比例的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，其中超过90%为PD-1+。另外超过99%的PD-L1表达出现在非肿瘤细胞里，尤其是与CD8+淋巴浸润细胞
12、邻近的肿瘤微环境中。,J Natl Compr Canc Netw. 2017 Feb;15(2):142-147.,高突变负荷！大量免疫细胞浸润！PDL1高表达！关系错综复杂谁是标志物？组合拳？,CASE REPORT： POLE突变的结直肠癌对CPI疗效,小结：疗效预测标志物探索在路上-TMB似乎更是疗效预测标志物！？,检测技术、检测平台规范，截断值不明确 组织获取问题临床应用受限,TMB困境,外周血检（bTMB)是否可行？,Slide 22,Presented By Kurt Schalper at 2018 ASCO Annual Meeting,2018ASCO肺癌：外周血检（bTM
13、B),免疫评分（Immunoscore, IS）,Prof. Galon 基于肿瘤中心（CT）和侵袭边缘（IM）中， CD8+ 和 CD45RO+ 细胞密度建立了 IS，5个等级（04）,J Transl Med. 2012 Oct 3;10:205.,Comphrehensive Intrametastatic Immune Quantification and Major Impact of Immunoscore on Survival,J Natl Cancer Inst. 2018 Jan 1;110(1).,接受根治术的mCRC患者，转移灶IS和T/B细胞评分与DFS和OS的关系,
14、J Natl Cancer Inst. 2018 Jan 1;110(1).,结果：免疫评分与mCRC预后相关,一项在免疫评分高mCRC中评价化疗联合pembrolizumab 疗效的研究即将开展 （POCHI研究）,Comphrehensive Intrametastatic Immune Quantification and Major Impact of Immunoscore on Survival,肠癌CMS分型,免疫表型修饰,肿瘤微环境构成,蓝色：TILs红色：成纤维细胞,功能导向免疫浸润,CMS1型：免疫治疗潜在获益人群CMS2型和CMS3型：缺乏免疫源性CMS4型：塑造TME，
15、使其转变为CMS1-like免疫微环境,Int JMol Sci. 2017 Oct 24;18(10). pii: E2229.,Slide 24,Presented By Kurt Schalper at 2018 ASCO abstract 3025,IL-8水平 ：可能是免疫治疗疗效标志物,2018ASCO探索：尽管非肠癌，提示探索方向,Slide 25,Presented By Kurt Schalper at 2018 ASCO Annual Meeting,肠道菌群：影响上皮性肿瘤对PD-1治疗的疗效,在上皮性肿瘤患者（n=249，其中非小细胞肺癌140例，肾癌67例，泌尿道上皮
16、肿瘤42例）中，联合应用抗生素和免疫治疗缩短OS 和PFS！,Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97.,Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103.,研究来自MD. Anderson癌症中心分析了接受抗PD-1治疗的恶性黑色素瘤患者的粪便和口腔拭子样品。其中30例患者对免疫治疗有反应，另外13例患者无反应。结果发现：具有中度肠道细菌多样性的患者和那些具有较低肠道细菌多样性的患者都已达到中位无进展生存期，分别为232天和188天；而具有更高的肠道细菌多样性的患者并未达到中位无进展生存期。,2018 ASCO Poster #224,对
17、应用CPIs治疗多种实体瘤（恶黑、肾癌和非小细胞肺癌）的数据进行回顾性分析发现：CPIs治疗前2周或后6周应用抗生素的患者PFS和OS更短治疗前使用抗生素相对于治疗后使用还要更差,可能机制研究：肠道微生物能调节T细胞迁移,Gut. 2018 Feb 6. pii: gutjnl-2016-313498.,接种结肠癌细胞的盲肠原位移植瘤模型中一些趋化因子表达量明显升高，并且应用广谱抗生素可以降低趋化因子的表达，提示肠道共生细菌是诱导趋化因子产生的主要因素（图A）。将源于CRC的CD4+和CD8+TILs过继转移到荷瘤小鼠体内，并评估它们对肿瘤的归巢。结果发现TILs迁移至盲肠原位移植瘤明显多于腹
18、腔移植瘤，提示肠道微生物能够提高肿瘤对于T细胞的募集（图B, C）。,mCRC的免疫治疗：未来在哪里？,pMMR人群就这样放弃免疫治疗机会? dMMR病人锦上添花的策略是什么？Biomarkers beyond dMMR？其他CPIs，再往前一步？（辅助？新辅助？）,激活受体,T细胞抗肿瘤活性,激动型单抗,Nature. 2011;480(7378):480-9.,免疫检查点,抑制受体”免疫检查点”阻断型单抗,目前有多项包含多种实体瘤期临床试验旨在探索抗TIM-3、LAG-3抗体单药或与PD-1抑制剂联合方案的有效性。,www. ClinicalTrials. gov,www. Clinica
19、lTrials. gov,新辅助治疗指日可待？NICHE研究：Nivolumab +Ipilimumab在早期结直肠癌新辅助治疗,2018ESMO,NICHE研究：7例dMMR患者均到缓解标准，其中4例为pCRpMMR患者几乎没出现病例应答，残留癌细胞85%以上,2018ESMO,NICHE研究：所有患者对术前免疫治疗耐受行良好，未影响手术,2018ESMO,NICHE研究结论,1.术前短期治疗是安全的，并使7/7 dMMR肿瘤获得重大病理缓解。2.我们的数据显示：肿瘤炎症的预处理措施不能预测应答 pMMR和dMMR治疗后均导致了肿瘤中T细胞浸润增加3.我们的数据确保了新辅助免疫疗法可以独立验证在大型的dMMR肿瘤试验中。,2018ESMO,总结与思考,免疫治疗在黑色素瘤、肺癌大放异彩；CRC正在跟进； 获益人群筛选、预测标志物寻找是困扰CRC免疫检查点治疗主要瓶颈；数据愈来愈多走入一线治疗、新辅助治疗指日可待？！,谢谢聆听！,
