1、药物制剂的创新与国际化,2019.10.30,仿制药高端制剂国际化的研发策略,吴传斌 教授,中山大学药学院,2019.7.26,n,n,n,非专利药物国际市场,非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的69。,美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球非专利药物市场的42%。直到2019年，非专利药物在美国均将以两位数增长。,由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异, 各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。,对首家生产和仿制非专利药物 （简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。,n,n,n,n,药物制剂国际化现状,目前出
2、口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低,国内研发的创新制剂未获得国际认可,国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争,国际化创新制剂的研究和开发的意义,u,u,u,新药开发的代价,平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准,开发化合物新药平均花费八亿美元,发现和开发一种新药耗时 12-15 年,制剂的创新,u 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著,提高，化合物新药开发相对放缓,u 药物研发已进入制剂创新时代,u 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿,创新制剂新药和化合物新药,分类过程时间 (年)花费(百万美元)成功率,CRS(创新制剂新药)生物
3、等效 /临床2 82 30中/高,NCE(化合物新药)临床10 12350低(万分之一),欧美创新制剂,分类试验花费(百万美元)时间 (年)*,NDA(创新制剂)临床20 - 305 8,ANDA(仿创制剂)生物等效性2 52 3,* 不包括申请批准所用的时间,成功国际药业公司,公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI),创办人Dr. Chih-MingChenDr. Charles HsiaoDr. Charles HsiaoDr. Allen Chao,首期投资(万美元）200-300300-400100-200300-500,上市时间4年(9
4、2-96)4年(87-91)4年(95-99)7年(84-91),超亿美元资产时间8年50亿6年40亿8年15亿9年30亿,制剂市场分析,国际市场竞争力,国际高端制剂,国际主流市场的低端制剂,国际非主流市场制剂,国内高端制剂国内普通制剂,失去专利保护药物的创新制剂,过去五年内：,u 近70种超过10亿美元销售额的原料药,失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场,u 占现有市场上药物的40%左右,u 对失去专利保护的化学原料药,利用新,制剂技术开发仿创制剂新药,n,n,n,高端药物制剂国际化机遇,全球的仿制药市场快速增长,国内新药研发政策环境日趋良好,企业自身国际化条件逐渐成熟,1,2,3,
5、4,政策环境机遇,新药创制重大专项推动药物研发国际化,国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境,政府在保护知识产权上的积极措施,中小制药企业开拓国际市场的支持,药企自身国际化条件跨国制药公司,企业获取欧美医药企业OEM定单及CRO机会越来越多研发创新和cGMP质量规范的推行, 缩小与世界制药先进水平的差距,自身优势,来华设立研发中心或扩大研发投资,培养了大批优秀人才政府与企业对药业的投资加大,制剂国际化外部优势中国药企的国际竞争力,国际资源优化整合,未来几年内欧美市场将有所增长,重磅专利药的过期,国际化分工协作CRO市场形成,国际资本青睐中国药业,制剂产品国际化的挑战资金短缺，制剂研
6、发需要强大资金做后盾,国际化的挑战,管理软件不足，不能达到国际注册要求的数据和cGMP条件国外制药企业的涉足关键的国际制剂人才团队缺乏,制剂产品国际化的策略,开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂,兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的,研发,立足国内市场，加强国际合作,参与国际,竞争,建立良好的机制以培养和使用具有跨国管,理经验的高素质综合性人才,高端制剂产品,研发的八大策略,高端制剂产品研发,(一) 开发高端制剂产品替代普通制剂产品，延长产品的生命周期，增强国际市场竞争力,开发高端制剂产品,u在专利期满前2-4年进行开发,u使用释药技术，提高疗效，减少不良,反应，增加新适应症u延长产品的生命周期
7、,u选择理想的开发合作伙伴，以维持专,利到期后的市场份额,普通制剂和高端制剂销售比例的转换,产品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均一天两次平均一天一次,6个月68%32%59%41%86%14%45%55%65%35%,1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%,2 年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%,缓,控,释,制,剂,缓控释制剂的研发,研究周期较短，成功率较高,经济风险小，投资回报率高,技术含量高，便于市场宣传,开发缓控释制剂是药物
8、高端制剂国际化的最重要途径之一,高端制剂产品研发,(二) 掌握创新制剂技术平台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国际主流市场,IDPCT微丸压片新技术平台IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,MCCcore,Drug layer,Coating film,Granulating layer,Granulating pellets+,Coated pellets,Excipients,Tablets,n,n,n,微丸片,特点：兼具微丸和片剂的优点,遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点:, 避免局部药物浓度
9、过高，减少刺激, 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药,行为的改变,剂量上可以像片剂一样进行精确分割,n,IDPCT技术平台的应用,咀嚼不便，长期用药的病人n 儿童每日一次的缓释片剂n 老年痴呆患者的用药n 替代缓控释型混悬剂,n 开发具有知识产权的新制剂,n,n,n,盐酸多西环素调释微丸制剂,1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状,由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制,该产品年销售总额高达亿美元,释放度（%）,盐酸调释
10、微丸片研究试制品与参比制剂在胃液中释放度，0.06N HCL溶液，50rpm，转篮12010080,6040200,参比制剂02,0103,0,20,40,60时间（分）,80,100,120,微丸片制剂生物等效性试验,AUC0-t,AUC0-inf,Cmax,Ratio,94.56%,94.76%,92.17%,90%GeometricC.,86.47% 86.16%to to103.41% 104.22%,87.76% to97.93%,Intra-Subject CV,9.22%,9.82%,5.63%,高端制剂产品研发,（三）研发有一定技术壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，实现高
11、端制剂产品国际化,质子泵抑制剂的挑战,超过100个专利,化学稳定性,对潮湿敏感,对高温敏感,双重肠溶衣片设计,包衣薄膜,片芯,压制后的肠溶包衣材料,人体生物等效性研究结果(n=39),Title,%Ratio,90%CI Log,Least Squares MeanTestReference,AUCTCmaxTmax,93.698.8-,83.1 - 10587.5 - 114-,6674393.64,6994463.71,高端制剂产品研发,（四）利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量问题，创制安全稳定的制剂产品,茶碱释放度,n,水性薄膜包衣的老化100Initial1 hr at 40 C,
12、806040200,3 hrs at 40 C9 hrs at 40 C24 hrs at 40 C48 hrs at 40 C,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr)Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2019,凝聚和粘联,高温操作高含量的增塑剂,潜在问题:药物释放不稳定,传统的抗粘联方法不可溶解的助流剂: Talc,传统的抗粘联方法,单硬脂酸甘油脂 (GMS)HPMC 外层包衣,PercentIbuprofenInSolution,n,10% Eudragit RS 30 D包衣含有 40%布洛芬的微丸在23 C 下储存后
13、溶出度1008060,4020,Initial1 months3 months5 months12 months,0,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr)Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2019,9,混合高聚物的包衣处方组成Formulation Example:Eudragit RS30D/L100-55,成分Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc,含量 (g)906.318.0,茶碱微丸,Water,278.7,PercentTheophyllineinSolution,40,Eu
14、dragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包衣的茶碱微丸的释放度10080Initial,60,2 hrs at 60 C,6 hrs at 60 C24 hrs at 60 C3 days at 60 C7 days at 60 C200,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr),高端制剂产品研发,(五) 学习印度制剂,企业， 利用自身API成本低的优势，快速抢占国际制剂市场。,中印制剂国际化比较,u印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册,的ANDA申请将会达到150-200个,u目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，,在今后五年这个数字可能会增涨到10
15、%。目前中国在美国市场上的药品为0,u目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检,查,u中国制药业落后印度至少10年。,国内原料药优势,u2019年，中国原料药出口总额达到175.8,亿美元，同比增长29.59%。占我医药进出口总额的36%,u获得COS证书数量己达158个，在美国FDA,登记的原料药DMF文件数量已有472个,u从原料药出口向制剂国际化的转型有一定,基础,高端制剂产品研发,（六）利用创新制剂技术解决制剂瓶颈问题，促进高端制剂产品产业化,高端制剂长效注射微球制剂,u 蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流,u 长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少,给药次数, 降低药
16、物毒副作用,u 年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂,长效微球产业技术瓶颈l 目前微球制备技术: 相界面分离法乳化液中干燥法l 缺陷: 产品的产率和包封率较低,重复性差大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活产品的溶剂残留毒性,目前制备技术,产业化与临床应用,包封率（%）,100,80,60,40,120,UPPS,溶剂乳化法,专利: 一种微球制造方法及制造设备，专利公号:ZL201910177862.3200,琥珀酸美托洛尔,胸腺五肽,EGFP,超微粒制备系统（UPPS）,突破已有思路新理论技术避免有机溶剂和表面活性剂制
17、备条件温和解决药物稳定性智能化、易操控、工业化自主知识产权,突破药物微球规模化制备技术瓶颈促进微球产品发展,高端制剂产品研发,（七）挑战品牌药厂的专利，与大药厂打官司，为自己产品进入国际市场不懈努力。,n,n,挑战制剂专利,Ranbaxy在与Pfizer立普妥的专利官司案中，成功阻止Pfizer的专利延长，还为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的机会,成功挑战Paragraph IV专利的首仿制剂可以享有180天市场独占权,Patent Certifications,vvvv,ParagraphParagraphParagraphParagraph,IIIIIIIV,Paragraph I,N
18、o patent Filed,v No Patents Referencing the listed,Drug in the Orange Book,v Firm is aware of Non-Listed Patentv Allows for Immediate Effective,Date of Approval,v,Paragraph II,Patent Has Expired,Patent Listed in the Orange Bookv Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v Allows for Immediate E
19、ffective,Approval Date,v,Paragraph III,The Patent Will Expire,Listed patent in Force at Time of,Submission of ANDA,v Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v State Intentions Not to Market Until After,Patent Expires,v Allows for Approval Immediately After,Expiration of the Listed Patent.,Par
20、agraph IV,Patent Challenge Invalidity, Non-Infringement or,Unenforceable,v Intent to Market Prior to Expiration of Patentv 45-day Clock for Suit,v Allows for Immediate Effective Date ofApproval if No Suit Brought within 45 days,v If Suit Brought within 45 days, No Approval for,30 Months or Until Cou
21、rt Decision.,v Possible 180-day Exclusivity,高端制剂产品研发,(八）开发复方制剂、新治疗用途及其他创新点的制剂拓宽国内外市场,复方创新制剂,v 治疗高血压的血管紧张素II拮抗剂/利尿药复方制剂：,氯沙坦（LOSARTAN）/氢氯噻嗪（HCTZ），VALSARTAN / HCTZ,砍地沙坦（CANDESARTAN）/ HCTZ,v 治疗血脏病复方制剂：洛法他汀/烟酸,v 其他复方制剂：,复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛),复方硝苯地平缓释胶囊(含美多洛尔),复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙丁胺醇)等缓释品种,开发新治疗用途的制剂,厄贝沙坦：,治疗原发性高血压 （原批准）,治疗高血压II型糖尿病患者的肾脏疾病 （新用途）,安非他酮（WELLBUTRIN）：,治疗抗抑郁症 （原批准）,用于戒烟和治疗女性性欲减退疾病 （新用途）,v,开发其他具创新点的制剂,新盐，新酯或前药v 新处方，新工艺,v 特定的处方成份（如稳定剂，吸,收促进剂等）,v 特别的包衣材料和组合v 特定的释药速度,结束语,u开发高端制剂产品增强国际市场竞争,能力,u制剂创新需要拥有自己的核心技术u积极瞄准欧美主流市场的重大机遇，,采用多种灵活的合作方式,u充分利用国内的资源和成本优势,谢谢！,
