1、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)1例,2015-10-22,病例资料,王XX，男，60岁主诉：左颈部肿物半年余入院时间：2015-08-22既往史：体健,缘于半年前无意中发现左颈部多个肿物，约鹌鹑蛋大小，活动度尚可，轻度疼痛，于当地医院查彩超示左颈部多发肿大淋巴结，未诊治，后肿物逐渐增大至鸡蛋大小。3周前于吉大一院查彩超示双侧颈部可探及多个椭圆形淋巴结回声，右侧较大177mm，左侧较大228mm，皮髓界限不清；双侧腹股沟可探及多个椭圆形淋巴结回声，右侧较大147mm，左侧较大2513mm，皮髓界限欠清。,现病史,肺CT示左侧舌叶、右肺中叶及下叶可见少许条片状高密度影，界欠清；双肺上叶可
2、见条片状高密度影及结节状钙化影，邻近胸膜牵拉；右肺中叶、左肺下叶可见多发结节状高密度影，大小约0.4-0.6cm；纵隔内见略大淋巴结影。鼻咽镜提示左侧声带麻痹。,现病史,于吉大二院行左颈部肿物穿刺取病理，并北京友谊医院病理科会诊，结合回报为非霍奇金T细胞淋巴瘤，考虑为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤。近3日肿物增大明显，并牵拉痛，现为继续诊治入我科。病程中伴盗汗，无发热、咳嗽及咳痰，无头晕、头痛，无吞咽困难，无声音嘶哑，饮食睡眠尚可，二便如常，体重无明显变化。,现病史,左颈部可触及77cm大小肿物，活动度欠佳，质韧，压痛阳性，表面皮温增高；右颈部可触及多个肿大淋巴结，较大者2.0
3、1.5cm，质韧，活动度尚可，无压痛，与周围组织界限清楚；双侧腹股沟可触及多个肿大淋巴结，较大者2.01.0cm，性质同右颈部肿物,入院阳性查体,辅助检查,血常规：WBC、Hb、Plt正常血LDH：185 IU/LB2微球蛋白：2760ug/L常规免疫：阴性 骨髓象：正常血IgG 18.1g/L IgA 4.13g/L心电图：正常 心功能：70%,辅助检查,左颈部肿物穿刺病理： 【镜下】可见少量滤泡样结构残留，滤泡间区间质血管明显增生伴多形性细胞浸润，为大量的中小淋巴细胞、浆细胞和少许嗜酸性粒细胞，可见部分胞浆中等、淡染或空亮的细胞灶性聚集。,辅助检查,左颈部肿物穿刺病理： 【免疫组化】吉大二
4、院病理科：CD21及 CD23（不规则FDC网） CD20（-）CD3（+）CD79a（-）CD2(+) CD5（+）CD10（-）Bcl-6（+）Mum-1(-) Ki67（+）30-40% 友谊医院补充：PD-1（+）、CXCL-13（+）、EBER（+，2个/HPF）【病理诊断】非霍奇金血管免疫母细胞性T细 胞淋巴瘤,辅助检查,PET-CT：口咽部淋巴环左侧淋巴结肿大，异常高摄取，suv9.5，摄取范围1.61.4cm；左颈部胸锁乳突肌内侧多个淋巴结肿大，最大者约2.61.86.6cm大小，中心液化坏死，异常高摄取，suv4.8-10.7；双侧锁骨上多个淋巴结异常摄取，以右侧为多，suv
5、4.1；双侧肺门呈对称性淋巴结异常摄取，suv4.8-6.6，CT上淋巴结无一定形态，密度高，仅见左侧肺动脉旁2个淋巴结，密度相对较低，异常摄取，suv6.6-8.6；双侧腹股沟淋巴结肿大并异常摄取，suv2.6-6.1，最大者2.01.0cm；双肺上叶尖后段斑点状及条索状高密度，边界清楚，未见浓聚，其他肺野散在多发粟粒样阴影，左肺下叶后基底段胸膜下2个小结节灶，未见摄取。,诊断：,病理诊断：非霍奇金血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤分期：IVE 分组：B IPI：2 aaIPI：1 PIT：0临床诊断： 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤IVE期B组 （低中危）,思考1：,血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是
6、一种怎样类型的淋巴瘤？IPI评分系统能否全面评估其预后？,是一种系统性的外周T细胞淋巴瘤以淋巴结内多形性细胞浸润，伴有明显的分支状高内皮小静脉和滤泡树突细胞增生为特点其瘤细胞起源于CD4+的滤泡辅助性T淋巴细胞。,Angioimmunoblastic T-cell lymphoma(AITL),Angioimmunoblastic T-cell lymphoma(AITL),A rare subtype of PTCL 12 % of NHL and 1520 % of PTCL. median age60 male predominance（1.7:1）,1.Mourad N, Mounie
7、r N, Brire J, Raffoux E, Delmer A, Feller A,et al. Clinical, biologic, and pathologic features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the Groupe dEtude des Lymphomes de lAdulte (GELA) trials.Blood. 2008;111:446370.2.Rdiger T, Weisenburger DD, Anderson JR, Armitage JO,
8、 Diebold J, MacLennan KA, et al. Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the Non-HodgkinsLymphoma Classification Project. Ann Oncol. 2002;13:1409.,AITL,Positive for CD2, CD3, CD4, CD10, CXCL-13 and PD1, indicating that AITL derives from a follicular helper
9、 T-cellTCR gr + in 8090 % patients Ig gr + in 10 % patients EBV + B-cell clones,3.de Leval L, Rickman DS, Thielen C, Reynies Ad, Huang YL,Delsol G, et al. The gene expression profile of nodal peripheralT-cell lymphoma demonstrates a molecular link between angio-munoblastic T-cell lymphoma (AITL) and
10、 follicular helper T(TFH) cells. Blood. 2007;109:495263.4. Attygalle A, Al-Jehani R, Diss TC, Munson P, Liu H, Du MQ,et al. Neoplastic T cells in angioimmunoblastic T-cell lymphomaexpress CD10. Blood. 2002;99:62733.5. Dupuis J, Boye K, Martin N, Copie-Bergman C, Plonquet A,Fabiani B, et al. Expressi
11、on of CXCL13 by neoplastic cells inangioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL): a new diagnostic marker providing evidence that AITL derives from follicularhelper T cells. Am J Surg Pathol. 2006;30:4904.6. Dorfman DM, Brown JA, Shahsafaei A, Freeman GJ. Pro-grammed death-1 (PD-1) is a marker of germin
12、al center-associated T cells and angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Am JSurg Pathol. 2006;30:80210.7. Federico M, Rudiger T, Bellei M, Nathwani BN, Luminari S,Coiffier B, et al. Clinicopathologic characteristics of angioimmu-noblastic T-cell lymphoma:analysis of the international peripheral T-cell
13、lymphoma project. J Clin Oncol. 2013;31:2406,Autoimmune phenomena: hemolytic anemia rheumatoid factor several types of autoantibodies Polyclonal hypergammaglobulinemia is present in approximately half of the patients .,AITL,8. Frizzera G, Moran EM, Rappaport H. Angio-immunoblastic lymphadenopathy wi
14、th dysproteinaemia. Lancet. 1974;1:10703.,Treatment including : steroids cytotoxic chemotherapy immunomodulatorsClinical course is aggressive Poor prognosismedian survival3y after chemotherapy,AITL,9. Siegert W, Agthe A, Griesser H, Schwerdtfeger R, BrittingerG, Engelhard M, et al. Treatment of angi
15、oimmunoblastic lym-phadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma using prednisonewith or without the COPBLAM/IMVP-16 regimen. A multi-center study. Kiel Lymphoma Study Group. Ann Intern Med.1992;117:36470.10. Siegert W, Nerl C, Meuthen I, Zahn T, Brack N, Lennert K, et al.Recombinant human interferon-alp
16、ha in the treatment of angio-immunoblastic lymphadenopathy:results in 12 patients. Leuke-ia. 1991;5:8925.,Patients and methods,Case：56（2004.012011.11） Clinical data：age, sex, B symptoms, IPI ,PIT , Ann Arbor stage at diagnosis, sites of extranodal involvementLaboratory data:Coombs test, complete blo
17、od counts, gamma globulins,LDH, total protein, albumin, sIL2receptor (sIL2R), 2-M and CRP levels,Patients and methods,Treatment data : type of initial therapy date of initial therapy response and salvage therapy details of progression or relapse survival status cause of deathOSPFS,Result,Result,Resu
18、lt,Result,Result-biological,附加的X染色体,Result - treatment,95 %:53 case chemotherapy containing anthracycline2%: 1 case chemotherapy without anthracycline 3%: 2 case received immunosuppressive therapy with cyclosporine and prednisolone 7%: 4 case received High-dose chemotherapy with ASCT 3/4 was part of
19、 the initial treatment 1/4 with refractory disease,48 %(27/56) achieved CR or CR unconfirmed after initial therapy. The median follow-up time in surviving patients was 41.0 months (range 1.683.9 months).,Result - outcome,Result - outcome,Result - outcome,25 (45 %) deaths;patients died from lymphoma
20、(38 %), or infection (6 %).,In this study, five factors (age, fever, PS, anemia and hypoalbuminemia) were identified as the prognostic factors of OS Only two factors (serum LDH and sIL2R)were identified as the prognostic factors of PFS.,From these results, we think that the factors related to the tu
21、mor burden and tumor activity may influence PFS, and many other factors including age, PS and general condition may influence OS.,思考1：,血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤是一种怎样类型的淋巴瘤？IPI评分系统能否全面评估其预后？,思考2：,下一步治疗如何选择？该选用何种化疗方案？强化疗方案or标准方案？目前治疗进展？,NCCN指南,NCCN指南,查阅文献：,查阅文献：,传统化疗靶向治疗免疫调节剂造血干细胞移植,传统化疗,DSHNHL CHOP 28case 6-8cy
22、cles 43.8m CHOPE Results：3y EFS 50%；3y OS 75% young：CHOPE better 3y OR and EFS CHOPECHOP 3y OS old：CHOP-21 better but P0.5,ACVBP、Hyper-CVAD P0.5 in OS CHOP、CHOPE,传统化疗,CHOP/CHOP样ORR60%，CCR50，MST3y 复发率较高,且使用过程中心脏毒性多见,仅适用于一般情况及心功能良好,年轻的患者。,传统化疗,EPOCHCR 35. 7%, PR 28. 6%,ORR 64. 2%2y OS 42. 1%多药联合,粒细胞和血
23、小板下降发生率较高,致少数患者不能如期化疗,给治疗带来不便。,传统化疗,CAOLD 18 cases refractory and relapsed：ORR 77. 7%, CR 44. 4%, PR 33. 3%。 此方案对于难治复发性 AITL 效果较好适用于一般情况差、复发或难治患者因 L-ASP 使用中可见过敏反应及肝功能损害,使用前需皮试,用药期间应定期复查肝功能,在过敏及肝功能异常者中的使用存在局限性。,传统化疗,GEM-PYim 10 cases ： CR 50%，PR 40%此方案对预后较差的早期进展或复发性HL及NHL 有较好效果。 许多回顾性研究分析显示了 GEM-P 对于
24、不良预后的 PTCL 患者有效，毒副作用可控，方便管理,使得 GEM-P 成为一项广泛研究的方法,适用于一般情况较差,无法耐受上述化疗的患者。,传统化疗,靶向治疗,贝伐珠单抗是一种重组的人类单克隆 IgG1 抗体,通过抑制人类 VEGF 的生物学活性而起作用。 它结合 VEGF 并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt -1 和 KDR)结合。,靶向治疗,贝伐珠单抗 有报道一例经 CHOP 方案治疗后的 AITL,获得 3 个月的短暂缓解后复发。 此时予以贝伐单抗治疗后临床症状明显缓解,并在治疗 3个月后得到了 CR,持续了 10 个月 。,利妥昔单抗是一种鼠/ 人嵌合单克隆 IgG 抗体,它通过
25、与细胞膜上的 CD20 抗原特异性结合发挥作用。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞,但在造血干细胞、后 B 细胞、正常血浆细胞或其他正常组织中不存在。,靶向治疗,利妥昔单抗Delfau-Larue 等分析了25 例 AITL 患者应用美罗华联合CHOP 方案化疗,8 周期后 CR 为 44%,2 年PFS 为 42%,ORR 为 62%,靶向治疗,阿伦单抗为人源化抗 CD52 单抗CD52 是表达于细胞表面的糖化蛋白,存在于淋巴细胞、NK 细胞、单核巨噬细胞等表面,阿伦单抗与 CD52 的靶细胞结合后,通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性和细胞凋亡等机制导致细胞死亡。,靶向治
26、疗,阿伦单抗Kim 等将阿伦单抗联合 CHOP 方案 治 疗 初 治 的 PTCL, ORR 达 80%, 其 中CR65% ,说明阿伦单抗对于初治及复发难治性的 PTCL 疗效均肯定。,靶向治疗,Zanolimumab人源抗 CD4 抗体,通过抑制 T细胞受体,最终致 CD4+T 细胞凋亡而实现抗肿瘤作用。CD4 表达于 PTCL 和皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL) 细胞表面。,靶向治疗,Zanolimumab 一项包含 21 例 PTCL 的二期临床研究显示,复发或难治性 PTCL 在使用 Zanolimumab 治疗 12 周后,ORR 24%,其中 CR 12%,其中 AITL 患者
27、9 例,3 例达有效,OR 达 33%。主要的副反应为淋巴细胞减少、关节痛等,发生率低,故可为 CD4+的 ATIL 患者治疗复发后提供一种新的治疗方法。,靶向治疗,Siplizumab人源性抗 CD2 单抗 CD2 表达于 T 细胞淋巴瘤细胞表面,CD2 单抗通过影响细胞信号转导及淋巴细胞黏附运动而表现抗肿瘤活性。 有学者报道16 例大颗粒淋巴细胞白血病患者使用 Siplizumab 治疗仅 1 周期后,有 18. 8% 患者达到 PR,主要副反应为 EBV 激活相关感染,发生率约 13%。 其在AITL 中的应用有待临床进一步研究。,靶向治疗,Mogamulizumab为抗 CC 趋化因子
28、受体 4(CCR4)单克隆抗体CCR4 表达于 T 细胞淋巴瘤,包括成人 T 细胞白血病淋巴瘤和非特异型外周 T 细胞淋巴瘤。,靶向治疗,Mogamulizumab一项包含 45 例难治或复发性淋巴瘤(其中 PTCL29 例,CTCL8 例) 的二期临床研究显示,使用 Mogamulizumab 后 ORR 为 35%,其中 CR 为 14% 。 故Mogamulizumab 可用于治疗复发或难治性 CCR4 阳性的 T 细胞性淋巴瘤。 主要副反应为淋巴瘤细胞减少,粒细胞减少,带状疱疹及输液反应。,靶向治疗,其他靶向药物包括组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC 抑制剂)Zolinza,SAHA 和
29、Depsipeptide, Brentuximab, Daclizumab蛋白酶体抑制剂 VelcademTOR 抑制剂Tesirolimes 等,靶向治疗,免疫调节剂,环孢素(CsA)沙利度胺来那度胺(雷利度胺),造血干细胞移植,ASCT欧洲骨髓移植组织2008年回顾性多中心研究评估了大剂量化疗联合ASCT在AILT的疗效146例接受ASCT中位年龄52岁(1972)移植时49例为首次CR，52例为PR，其他为复发难治病例,ASCT预处理：BEAM中位随访时间：31m(3174m)，95例(65)患者生存，51例(35)患者死亡，其中42例死于疾病进展，9例死于治疗相关毒性1年和2年累计非复
30、发死亡率分别为5和7，OS分别为67和59，显示大剂量化疗联合ASCT为AITL患者长期无病生存提供了可能，早期行ASCT有助于获得最佳的治疗效果,造血干细胞移植,allo-HSCTKyriakou et 1998.012005.12 45例 行allo-HSCT的AILT患者中位年龄为48岁(2368)其中11例为自体造血干细胞移植治疗复发患者全部患者中25例进行了清髓性移植，20例为减低强度的移植HLA配型相合26例，19例为HLA不全相合,造血干细胞移植,allo-HSCT结果：2年和3年PFS和OS率分别为62和53、66和64提示异基因造血干细胞移植是有效治疗AILT的选择。 但因研
31、究较少且极易发生移植免疫反应,目前主张除非患者骨髓有明显的肿瘤细胞侵犯,一般情况下不主张实施异基因移植。,造血干细胞移植,治疗经过,【CHOPE】泼尼松 100mg d1-5 qd po 环磷酰胺 1000mg d1 qd iv 长春新碱 2mg d1 qd iv 表柔比星 60mg d1、2 qd iv 依托泊苷 100mg d1-3 qd iv化疗过程顺利，无明显不良反应化疗间歇出现IV度骨髓抑制，白细胞0.6109/L、血小板46109/L，升白、升血小板1周后血象升至正常。,疗效：,盗汗消失左颈部肿物明显缩小，大小约33cm右颈部及双侧腹股沟未触及肿大淋巴结,讨论问题：,AITL为高度
32、侵袭性淋巴瘤，预后差，患者第1疗程化疗后出现4度骨髓抑制，第2疗程是否需要调整化疗方案？减量？,第2疗程,【CHOPE】泼尼松 100mg d1-5 qd po 环磷酰胺 1000mg d1 qd iv 长春新碱 2mg d1 qd iv 表柔比星 60mg d1 qd iv 依托泊苷 100mg d1-3 qd iv化疗过程顺利，无明显不良反应左颈部肿大淋巴结缩小至1.51.5cm,第3疗程后,左颈部可触及3-4个淋巴结，大小0.70.6cm；右颈部未见肿大淋巴结。PR,讨论问题：,化疗结束后若病情评估CR，是否需要维持治疗？如果需要，应用何种药物维持？,Case 2,女性，56岁发现脾占位
33、7月余，脾切除术后近6月入院。术后病理：北京友谊医院周小鸽教授）：脾脏非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心来源。免疫组化：CD20(+) CD5(-) Pax-5(+) CD3(-) S-100(-) Vim() CK(-) Bcl-2(+) CD43(散在+) CD10(+) CD21(+) Mum-1(散在+) CD23(-) Bcl-6(散在+) Ki-67(60%+)。PET-CT：淋巴瘤脾脏切除术后：双侧腋窝、后腹膜、肠系膜间多发淋巴瘤浸润。,临床诊断： 非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤（生发中心来源）SO期B组 脾切除术后治疗经过：R-CHOP44周期后复查PET-CT：左侧肋膈脚淋巴结异常摄取，考虑受侵；T10椎体异常摄取，考虑受侵；右侧腋窝及L1-2水平腹膜后淋巴结无摄取，考虑肿瘤明显受抑制。,Case 2,Case 2,继续R-COP方案化疗4周期双膦酸盐8疗程后PET-CT:全身未见异常FDG浓聚疗效评估：CR,现化疗结束，病情CR，是否需要美罗华维持治疗？,
