1、PAF与过敏性鼻炎,1,主要内容,I型超敏反应,1,2,3,PAF与过敏反应,卢苏在过敏性鼻炎中的应用,2,超敏反应（Hypersensitivity）,概念-针对外来抗原（allergen）产生的有害的免疫应答，可产生组织损伤，损伤是炎性反应的结果。1963年，Coombs和Gell根据免疫反应机制和抗原识别方式不同分为四种类型：,I型：速发型超敏反应II型：细胞毒型超敏反应III型：免疫复合物型超敏反应IV型：迟发型超敏反应,3,I型：速发型超敏反应,主要由特异性IgE抗体介导产生，发生速度最快，常在第二次接触相同抗原后数分钟内即出现临床反应，其反应可发生于局部，亦可发生于全身，又称速发型
2、超敏反应（immediate hypersensitivity）或变态反应（allergy）。,4,5,肥大细胞和嗜碱性粒细胞及其表面高亲和性IgE Fc受体介导I型超敏反应发生,肥大细胞 - 皮肤、粘膜下层及血管周围的疏松 结缔组织；嗜碱性粒细胞 - 血液。 作用：释放生物活性物质，介导型超敏反应。嗜酸性粒细胞(eosinophils) - 呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织中。 作用： A.对型超敏反应产生负反馈调节作用； B.参与型超敏反应晚期反应。,5,（一）致敏阶段 抗原 机体 产生IgE 结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞（FcR）；,型超敏反应的发生机制,6,（二）发敏阶段 1. 细胞
3、活化释放生物活性介质 相同抗原 与IgE Fab段(肥大细胞及嗜碱性粒细胞)结合 IgE (两个或两个以上)交联 FcR的微集聚启动肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放生物活性介质；,7,过敏级联反应示意图,Allergy. 2008 :70 (Suppl 87):5-28. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria,早期反应特点： 发生迅速；多为功能紊乱；经过紧急治疗可完全恢复；颗粒内释放的介质主要参与早期反应。例：青霉素引起的过敏性休克。,迟缓相(late phase reaction)特点： 发生较慢；伴有炎性改变；新合成介质
4、、细胞因子及嗜酸性粒细胞等主要参与晚期反应。 例：哮喘的肺脏内炎细胞浸润。,8,2.释放的生物活性介质及其作用（1）储存介质：组胺，激肽原酶，嗜酸性粒细胞趋化因子（2）细胞内新合成的介质 白三烯（leucotrienes，LTs） 组成：LTC4、LTD4和LTE4的混合物。 作用：a.强支气管平滑肌收缩作用，且效应持久； b.引起血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。 前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2） 作用：a.能使支气管平滑肌收缩； b.血管扩张、通透性增强。 血小板活化因子(platelet activating factor，PAF) 作用：凝集、活化血小板 释
5、放血管活性胺 血管通透增加。,9,主要内容,I型超敏反应,1,2,3,PAF与过敏反应,卢苏在过敏性鼻炎中的应用,10,人体生理中PAF水平升高与多种疾病密切相关，PAF水平升高易引起过敏反应；易诱导炎症，其进一步引发心脏、肾脏、中枢神经和外周消化系统疾病。PAF拮抗剂则能够阻止或减少不必要的反应。,Platelet-activating factor (PAF)-antagonists of natural origin.J. Fitoterapia 84 (2013) 180201,11,PAF与过敏反应,血小板活化因子（Platelet-activating factor, PAF）是一
6、种参与炎症反应最有强效有力的脂质信使。PAF参与介导危及生命的过敏反应症状，包括低血压，血管通透性增加，严重的支气管痉挛。在人类中，PAF水平比组胺和类胰蛋白酶与过敏反应的严重程度更具相关性。,12,Christian C. Yost, Andrew S. Weyrich, Guy A. Zimmerman. The platelet activating factor (PAF) signaling cascade in systemic inflammatory responses. Biochimie 92 (2010) 692e697,血小板活化因子（PAF）信号级联反应图,PAF信号
7、级联系统包括PAF、似PAF脂质体，磷脂配体、G蛋白受体、PAFR，阻碍目标炎症细胞、免疫细胞和止血细胞分布，受体结合引起细胞激活、通过细胞内信号级联改变细胞表型与功能。多种调节系统控制PAF信号系统，包括PAFR抑低调节和脱敏，胞内生化调制，激活系列酶素如乙酰水解酶等，选择性降解PAF和PAF-LL。,13,过敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)发病机制,Allergic rhinitis. Lancet, 2011, 378: 2112-2122.,PAF,14,(一)检出抗原并避免接触 (二)急性脱敏治疗采用小量(0.1ml、0.2ml、0.3ml)，短间隔（2030分钟）、多
8、次注射；（三）特异性脱敏治疗采用微量(g、ng)，长时间反复多次皮下注射。（四）药物治疗 1.抑制免疫功能的药物 药物：地塞米松、氢化可的松等。 作用：a.抑制单核细胞、T、B细胞功能； b.消炎。,型超敏反应的防治原则,15,2.抑制生物活性介质释放的药物 阿司匹林、色苷酸二钠、肾上腺素、异丙肾上腺素及儿茶酚胺类和前列腺素E 作用：稳定肥大细胞，更加cAMP浓度3.生物活性介质拮抗剂 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等抗组胺药物- 组胺拮抗剂； 水杨酸 - 缓激肽拮抗剂； 多根皮苷酊磷酸盐 - 白三烯拮抗剂。 新药：卢帕他定双重阻断组胺和PAF受体4.改善效应器官反应性的药物 肾上腺素 - 毛细血管
9、收缩、血压升高。5.免疫新疗法,16,主要内容,I型超敏反应,1,2,3,PAF与过敏反应,卢苏在过敏性鼻炎中的应用,17,抗组胺药鼻用糖皮质激素抗白三烯药色酮类药鼻用减充血剂鼻用抗胆碱能药中药,新 型,治疗AR药物分类 抗组胺药物分类,过敏性鼻炎(allergic rhinitis, AR)的药物治疗,18, 化学名称：8-氯-11-1-(5-甲基-3-吡啶基)甲基-4-哌啶亚基 -6,11-二氢-5H-苯并5,6环庚并1,2-b吡啶富马酸盐 分 子 式：C26H26ClN3C4H4O4 分 子 量：532.04 双通道抑制 抗组胺 拮抗血小板活化因子（PAF）,富马酸卢帕他定卢苏：药物结构
10、,19,卢帕他定治疗过敏性鼻炎作用机制,组胺和血小板活化因子（PAF）是参与诱导AR的多种炎症介质中最主要的两大病理因素。抗原刺激使肥大细胞和嗜碱性细胞释放组胺，组胺释放促使平滑肌收缩、血管通透性增加以及粘液的形成。抗原刺激肥大细胞、嗜酸性细胞和单核细胞释放PAF，促使血管扩张、血管通透性增加、支气管收缩，进一步导致流鼻涕、充血性鼻塞。组胺和PAF具有协同作用，在不同组织和细胞内促进彼此的释放。,反向激动,竞争性拮抗,鼻痒、喷嚏流涕,鼻 塞,H1受体,PAF受体,卢帕他定全球唯一具有抗组胺和拮抗PAF双重作用的抗过敏药,20,双重阻断组胺和PAF受体提供更全面的治疗优势,临床所用药物多是通过单
11、独抑制一种炎症介质发挥作用同时阻断组胺及PAF受体将会比仅阻断其中一种具有更好的临床效果,Rupatadine 10 mg and cetirizine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: A randomised, double-blind parallel study. J Invest Allergol ClinImmunol 2005; Vol. 15(1): 22-29,21,富马酸卢帕他定卢苏: 1.抗组胺作用更强,Allergy. 2008 :70 (Suppl 87):5-28. Rupatadine in allergic rhiniti
12、s and chronic urticaria,22,a以卢帕他定为基准，其它药物达到其相对作用的所需浓度,不同抗组胺药物产生50%组胺抑制作用（IC50）的浓度,抗组胺作用显著高于氯雷他定等其他二代抗组胺药,富马酸卢帕他定卢苏: 2.独特PAF拮抗作用,Allergy. 2008 :70 (Suppl 87):5-28. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria,不同抗组胺药/PAF拮抗剂产生50%PAF拮抗作用（IC50）的浓度,a以卢帕他定为基准，其它药物达到其相对作用的所需浓度,抗PAF作用显著高于氯雷他定等其他抗组胺药
13、,23,富马酸卢帕他定卢苏: 3.快速起效 作用持久,用药 15min 快速起效，有效缓解鼻部症状，持续时间24h,Time(min),Mean scores,Effects of rupatadine vs placebo on allergen-induced symptoms in patients exposed to aeroallergens in the Vienna Challenge ChamberJ. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006; 96: 3744,(卢帕他定10mg vs 安慰剂 n=45,*P 0.01; *P 0.001),Tot
14、al Nasal Symptom Scores (TNSSs),24,富马酸卢帕他定卢苏：药代动力学, 达峰时间：45min 10mg单剂量口服给药后，血浆最大药物浓度为2.2ng/ml 与血浆蛋白结合率较高,为99% 消除半衰期5.9h, 主要通过肝胆代谢 胆汁排泄是本品最重要的消除途径 部分代谢物 eg.地氯雷他定及3-羟基地氯雷他定 仍有抗组胺作用，延长药效,吸收分布,代谢消除,25,临床研究,卢帕他定 vs 氯雷他定(III期临床),卢帕他定 vs 西替利嗪,卢帕他定 vs 依巴斯汀,1,2,3,2015全球最新系统评价,4,26,1、III期临床研究：卢帕他定 vs 氯雷他定,J I
15、nvest Allergol Clin Immunol 2004; Vol. 14(1): 34-40,随机、双盲、对照 n=339，T=2W,七大症状：流涕、喷嚏、鼻痒、鼻塞、眼痒、流泪、咽痒,主要研究终点：mTDSS次要研究终点：mDSS、DSSmaxCSS、TCSS,27,III期临床研究结果解读,J Invest Allergol Clin Immunol 2004; Vol. 14(1): 34-40,改善症状疗效超越氯雷他定,(n=339,*P 0.05; *P 0.01),28,III期临床研究结果解读,J Invest Allergol Clin Immunol 2004; V
16、ol. 14(1): 34-40,Absent(0) mild(1) moderate(2) severe(3),Change in sneezing(% patients),Change in nasall itching(% patients),(n=339, P =0.01),喷嚏、鼻痒改善显著优于氯雷他定,29,2、卢帕他定 vs 西替利嗪,改善,*,*,*,*,治疗12W后各症状评分,A 12-week placebo-controlled study of rupatadine 10 mg once daily compared with cetirizine 10 mg once
17、 daily, in the treatment of persistent allergic rhinitisJ. Allergy 2008: 63: 924931,(卢帕他定 vs 西替利嗪10mg n=543,*P 0.05; *P 0.01),卢帕他定在各个时间点上总体症状改善显著优于西替利嗪，作用持久，显著改善喷嚏、鼻痒症状,*,*,*,*,*,*,改善,*,*,*,*,30,3、卢帕他定 vs 依巴斯汀,Rupatadine 10mg and ebastine 10mg in seasonal allergic rhinitis:a comparison studyJ. Aller
18、gy, 2004, 59( 7): 766-771,卢帕他定在相关症状改善方面优于依巴斯汀,Mean score,(卢帕他定 vs 依巴斯汀 10mg,qd,7days, n=250, *P 0.05; *P 24h 缓解鼻塞症状区别于其他药物 卢帕他定10mg qd的安全性和耐受性好，不良事件发生率低 权威指南ARIA最高级别推荐,富马酸卢帕他定卢苏：简单处方信息,【通用名】富马酸卢帕他定【商品名】卢苏【适应症】 1）季节性及常年性过敏性鼻炎 2）慢性特发性荨麻疹【规格】10 mg（按C26H26CLN3计算）【用法用量】成人和青少年（12岁以上），建议剂量为每次10mg（一片），每天一次，饭前饭后口服均可【禁忌】对本品含有的任何成分过敏的患者禁用【不良反应】由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的具体情况有关。季节性及常年性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹患者最常见的不良反应（1%10%）有嗜睡、头痛、口干、疲乏等。临床试验所观察到的大部分的不良反应在发生程度上均属于轻度到中度，通常不需要终止治疗。【贮藏】 密封，在常温（10-30）干燥处保存【包装】 铝塑包装，10片/盒，5片/盒，3片/盒仅供医药专业人士参考，详细处方资料备索,37,38,Thank you,
