1、Biochemical genetic disorders,第八章 生化遗传病,第八章 生化遗传病,Garrod(1899)提出先天性代谢差错的概念Pauling(1949)提出分子病的概念遗传方式大多数为AR ,少数为XR,极少数为AD,一、珠蛋白生成障碍综合征(血红蛋白病与地中海贫血）二、血友病三、酶蛋白病四、受体蛋白病五、膜转运载体蛋白病,（一）正常人体血红蛋白的结构和遗传控制,1、血红蛋白分子结构及其类型2、珠蛋白基因和珠蛋白基因的结构3、珠蛋白肽链的发育演变,一、珠蛋白生成障碍综合征（血红蛋白病与地中海贫血）,1、血红蛋白分子结构及其类型,Hb (Hemoglobin)=2(非）2,
2、2、珠蛋白基因和珠蛋白基因的结构,3、珠蛋白肽链的发育演变,1、血红蛋白结构变异型 （1）血红蛋白结构变异的机制,单个碱基变换(single base substitution) 错义突变(missense mutation)如：Hb S (6谷缬） Hb A 链第6位密码子 Hb S 链第6位密码子 GAA(GAG) GTA(GTG)如： Hb GChinese (20谷谷胺） Hb A 链30位密码子 Hb GChinese 链30位密码子 GAA(GAG) CAA(CAG),（二）血红蛋白的异常,无义突变(nonsense mutation)如Hb Mckees Rorks链145位密码
3、子 终止密码子 UAU UAA终止密码突变如Hb Constant Spring 简称Hb CS,基因的第142位终止密码发生了突变终止密码 谷氨酰胺密码 UAA(142) CAA直到173位才出现下一个终止密码, 链延长到172个氨基酸,密码子缺失或插入 (codon deletion/insertion) 如: Hb Lyon 17赖0,18缬 0 Hb Grady 116-118插入谷苯丙苏 Hb Leidon 6谷0,移码突变 (frame-shift mutation)插入或缺失的碱基不是3的倍数,造成突变部位以后的密码子均要发生改变,导致移码突变。如：Hb Tak的基因第146-1
4、47密码子之间插入AC 终止密码 146 147 苏氨酸CAC插入AC UAA CAC-ACU-AA.,融合基因（联接基因）(fusing gene)二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合基因。,血红蛋白变异体功能的改变,溶解度降低 Hb S不稳定血红蛋白 Hb ZurichO2 的亲和力增高 Hb Chesapeake O2的亲和力降低 Hb Kansas形成高铁血红蛋白 Hb M Boston合成速率降低 Hb CS,（2）血红蛋白结构变异的遗传效应和临床表现,主要临床症状:溶血性贫血紫绀红细胞代偿性增多,病例：a）镰状细胞贫血 (sickle cell anemia) 即Hb S病发病原
5、理: 6谷缬 ss Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG,临床特征：严重溶血性贫血 脾肿大 血管阻塞危象 剧烈疼痛-不通则痛遗传方式：AR,b)HbC病,发病原理: 6谷赖 cc HbC临床特征：轻度溶血性贫血 可伴有脾肿大 遗传方式：AR,c）Hb M遗传性高铁血红蛋白血症发病机理：Hb M Boston ( 58组酪)临床特征：紫绀 继发性红细胞增多遗传方式：AD,d）Hb Bristol不稳定血红蛋白病,发病机理：Hb Bristol 67缬天 血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体临床症状：先天性溶血性贫血 黄疸、肝脾肿大遗传方式
6、：AD,2、珠蛋白生成障碍性贫血综合征（地中海贫血）,1） 珠蛋白生成障碍性贫血综合征（a）缺失型（b）突变型2） 珠蛋白生成障碍性贫血综合征（a）缺失型（b）突变型,1) 珠蛋白生成障碍性贫血综合征, Hb Barts胎儿水肿综合征 (hydrops fetalis syndrome) (- -/- -) 0珠蛋白生成障碍性贫血综合征发病机理：Hb Barts 4,临床症状：胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿。遗传方式：AD,+珠蛋白生成障碍性贫血综合征Hb H病 (- -/-)Hb H(4)达4 30%低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿大珠蛋白生成障碍性贫血性状 (-
7、 -/或-/-)轻度小细胞性贫血珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者(/-)无临床症状,2） 珠蛋白生成障碍性贫血, 重型珠蛋白生成障碍性贫血(Cooley贫血) (地/地)临床特征： 半周岁时出现贫血，肝脾肿大 特殊面容:大头、颧骨突出、塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿遗传方式：AR, 中间型珠蛋白生成障碍性贫血轻度贫血，无明显临床症状。约半数病例有轻度到中度的脾肿大。轻型珠蛋白生成障碍性贫血一般无任何临床症状,二、血友病,（一）血友病A (hemophilia A) 发病机理：缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白 (antihemophilic globulin, AHG) AHG基因位于Xq28近
8、侧，长186kb,有26个外显子，编码AHG 2,332个氨基酸。,临床特征：反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。遗传方式：XR治疗方法：替代疗法,（二）血友病B (hemophilia B)发病机理：缺乏凝血因子IX（即血浆凝血活酶成分 (plasma thromboplastin component,PTC) PTC基因于Xq27，长34kb,有8个外显子，编码PTC 415个氨基酸。临床特征：同血友病A遗传方式：XR治疗方法：替代疗法，基因治疗,三、酶蛋白病,（一）氨基酸代谢病（二）糖代谢病（三）嘌呤
9、代谢病（四）药物遗传,（一）氨基酸代谢病,1、苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)经典型发病机理:缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定位于12q22-q24.1,临床特征:(1)智力发育落后(2)肤色和发色浅淡(3)汗液和尿液中散发鼠臭味(4)锥体外系症状,肌张力增高(5)骨骼发育落后,门齿稀疏(6)呕吐遗传方式:AR治疗方法：新生儿筛查早发现，低苯丙氨酸饮食早治疗,恶性型发病机理:缺乏二氢蝶啶还原酶，该基因定位于4p15.1-16.1治疗方法：替代疗法,3、眼皮肤白化症(oculocutaneous albinism)发病机理：缺乏酪氨酸酶 该基因定位于11q14-q21临床特征：皮
10、肤白皙 毛发色浅 羞明、斜视遗传方式：AR,（二）糖代谢病,1、半乳糖血症(galactosemia)发病机理：经典型 I型 缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷 转移酶，该基因定位于9p13非经典型 II型 缺乏半乳糖激酶，该基因定位 于17q21-q22 III型 缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表异 构酶,临床特征：（1）呕吐、拒食、腹泻、脱水、烦躁不安（2）肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水（3）白内障(cataract)（4）智力障碍遗传方式：AR,3、粘多糖累积症（mucopolysaccharidosis,MPS)粘多糖=蛋白质+氨基多糖（1）MPS-I型a)MPS-I-H型(Hurler综合征）发病机理
11、：缺乏-L-艾杜糖苷酸酶，该基因定位于4p16.3,临床特征： (1)渐进性智力发育不全 (2)特殊面容 (3)骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手 (4)肝脾进行性肿大 (5)角膜混浊 (6)其他症状:脐疝、心脏杂音遗传方式：AR,b)MPS-I-S型(Scheie综合征）发病机理：缺乏-L-艾杜糖苷酸酶，该基因定位于4p16.3临床特征： 同MPS-I-H型，但症状较轻，可无明显的智力低下和侏儒遗传方式：AR,c)MPSI-H/I-S型(Hurler/Scheie综合征）I-H/I-S复合杂合子(double heterozygote)：两个不同的突变（致病）的等位基因构成的基因型。发病机理：缺乏
12、-L-艾杜糖苷酸酶临床特征： 症状介于MPS-I-H型和MPS-I-S型之间遗传方式：AR,（2）MPS-II型(Hunter综合征）发病机理：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，该基因定位于Xq27.3-q28临床特征: (1)特殊面容 (2)骨骼畸形,身材矮小 (3)肝脾肿大 (4)无角膜混浊或较轻微 (5)II-A型有智力落后，II-B型无智力落后遗传方式：XR,（3）MPS-IV型(AR),（4）MPS-VI型(AR),（三）嘌呤代谢病,自残综合征(Lesch-Nyhan syndrome)发病机理：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶，该酶基因定位于Xq26-q27临床特征： (1)强迫性自残
13、行为（咬嘴唇和手指） (2)大脑瘫痪 (3)智力障碍 (4)痛风性关节炎遗传方式：XR,（四）药物遗传,G-6-PD缺乏症（伯氨喹啉敏感、急性药物性溶血、蚕豆病）发病机理：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏,临床特征：溶血症状。可分为三型： (1)暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。(酶活性小于正常的10%) (2)轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。 (酶活性相当于正常的10%-60%) (3)顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视。 (酶活性大于正常的60%)遗传方式:不
14、完全XD遗传（XR),可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血的药物,四、受体蛋白病,家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)发病机理：低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受体缺陷，该受体基因定位于19p13.1-p13.2,临床特征：纯合子患者（1/1,000,000) （1）冠心病 几岁到十几岁发病 （2）黄瘤(xanthoma)肌腱 皮肤 （3）角膜弓（老人环） 杂合子患者（1/500） （1）冠心病 男平均43岁 女平均53岁发病 （2）黄瘤(xanthoma) 皮肤黄瘤 （3）角膜弓（老人环）遗传方式：AD,五、膜转运
15、载体蛋白病,肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration) Wilson disease(1912)发病机理：WD基因突变，引起它编码的铜转运蛋白（ATP酶）构像改变或导致其功能区结构改变，使ATP酶功能减弱甚至消失。,WD基因位于13q14.3,全长约80kb,编码1411个氨基酸, 是P类ATP酶家族中的一员。WD基因编码的WD蛋白有3个主要功能区：1)金属离子结合区；2) P类ATP酶功能区；3) 6个跨膜螺旋区和一个双亲媒性区，间插于整个多肽链中。,临床特征：（1） K-F(Kayser-Fleischer)环（2）肝脏损害 10岁以前发病（3）脑基底神经节豆状核变性引 起神经症状 10岁以后发病（4）精神症状遗传方式：AR,
