1、抗VEGF药物治疗进展我眼中的朗沐,2019年四月 成都,背景介绍,AMD研究及治疗思路的发展变化,93%人源性的抗VEGF-A单克隆抗体,VEGF-A,VEGF-A,VEGF-A-165,单链核苷酸,Fab片段,VEGFR1区域2和VEGFR2区域3融合IgG Fc段,VEGF-A,VEGF-A,VEGF-B,PIGF,VEGF-A,VEGF-B,PIGF,VEGFR1区域2和VEGFR2区域3，4融合IgG Fc段,目前处于临床前和临床实验中的药物,以上列出正处于研发阶段的药物1：包括一些酪氨酸激酶和补体抑制剂 等；另外，Fovista 已进入III期临床实验，通过抑制PDGF，使周细胞凋
2、亡，新生的血管内皮细胞因缺乏周细胞保护而更易受抗VEGF攻击，联合用药疗效好,1 Peter K.Kaiser, Emerging Therapies for Neovascular Age Related Macular Degeneration, Ophthalmology 2019;120:S11S15,图示抗VEGF治疗CNV的变化,anti-VEGF,VEGF 家族及受体,VEGF和它的受体,PlGF促血管新生信号传递的分子机理,Sources: Clinical Cancer Research 15(11):3650, 2009,VEGF-A 和PlGF之间的比较,1Suto K.
3、 et al., J. Biol. Chem. 280:2126-2131, 2019,抗新生血管治疗的药物及其靶点,2019年雷珠单抗 正式进入中国市场1， 抗VEGF逐渐成为治疗wAMD的一线方法; 雷珠单抗类药物的使用现状：每月给药,增加不良反应可能性; 可能过度治疗,诱发地图样萎缩2PRN给药方案,不能维持最佳视力, 仍需每月检查;不少病人对雷珠耐药或无反应, 使个性化治疗成为趋势3;期待新一代的抗VEGF产品：康柏西普-多靶点, 对VEGF-A高亲和力, 从而减少治疗频次, 避免和减少不良事件的发生给wAMD治疗带来新希望,我国抗VEGF药物的治疗现状,1 app1.sfda.gov
4、/datasearch/face3/base.jsp2 P Mitchell et al, Ranibizumab(Lucentis) in neovascular age-related Macular degeneration :evidence from clinical trials, Br J Ophthalmol 2019;94:2133 Tozer K et al, Combination therapy for neovascular age-related macular degeneration refractory to anti-vascular endothelial
5、 growth factor agents, Ophthalmology. 2019 Dec;120(12):2448,康柏西普: 结构特点,康柏西普的分子结构,康柏西普（Conbercept）是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白。核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成（分子量约142KD）全人源化氨基酸序列亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGF阻断VEGF-A所有亚型和PlGF 完全穿透视网膜,康柏西普与其他抗VEGF药物的区别,1Stewart MW, Rosenfeld PJ. Pr
6、edicted biological activity of intravitreal VEGF Trap. Br J Ophthalmol. 2019;92(5):6676682Stewart MW. What are the half-lives of ranibizumab and afibercept (VEGF Trap-eye) in human eyes? Calculations with a mathematical model. Eye Reports. 2019;1:e5.,VEGF-A,VEGF-B,PlGF,VEGF-A,VEGF-A,VEGF-A,VEGF-A,VE
7、GF-B,PlGF,优化后的可溶性VEGF受体重组分子,中国专利:ZL201910073595.4,康柏西普: 基本理化性质,分子量：141.7KD等电点：6.5-7.2含7个N-linked糖基化位点两条肽链通过2个半胱氨酸残基形成二硫键成为二聚体每条肽链含526 氨基酸，N末端99个氨基酸残基为VEGFR1受体的细胞膜外段; 200个氨基酸残基为VEGFR2受体的细胞膜外段。C末端227个氨基酸残基为人IgG1的Fc受体（包括铰链区，CH2和CH3区）,康柏西普作用于VEGF家族的位点1,1X. Chen et al, KH902 suppresses high glucose-induc
8、ed migration and sprouting of human retinal endothelial cells by blocking VEGF and PIGF, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2019,Avastin,康柏西普,Eylea,康柏西普能有效地结合VEGF-A和它的亚型,康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）,结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超过15天药物仍能在眼内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高,1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New
9、 Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,临床前研究,康柏西普的药代动力学（恒河猴玻璃体注射实验）,0.5mg玻璃体腔注射后：康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml，这比玻璃体内浓度低1000倍；而0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度150ng/ml玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普，半衰期是45天，而雷
10、珠单抗为3.59天,雷珠单抗的药代动力学指数1,1Jacques Gaudreault et al, Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthalmology & Visual Science,February2019,Vol.46,No.21 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor
11、-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,康柏西普的药代动力学指数2,结果表明：与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射后，康柏西普具有延长的眼内停留时间，进入血液循环浓度低；且经玻璃体腔注射后血清半衰期二者相似,ControlKH902,药物分子的验证-(7): KH902抑制激光诱导的脉络膜血管新生,Molecular Vision 14:37-49, 2019,VEGF+PBS,VEGF+ KH902,药物分子的验证-(
12、6): KH902抑制血管的新生,康柏西普重要注册临床试验,康柏西普眼用注射液已经开展的临床试验,各研究中心参加临床研究情况,各研究中心参加临床研究情况,康柏西普注册临床试验,Ia期试验时间点,2019年12月29日：方案讨论会,2019年12月13日：成都-Ia期临床阶段总结及研究开发思路讨论会,2009年4月17日：成都-Ia期临床总结会,Ia期试验,单中心，开放式，非对照，剂量升级试验(N=27）,0.05 mg n=3,0.15 mg n=3,0.5 mg n=6,1.0 mg n=6,2.0 mg n=6,3.0 mg n=3,主要结果,各个剂量组,华西,Ia期试验有效性结果,图表显
13、示：各剂量组单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均最佳矫正视力的变化（P0.05）。每次访问的竖线代表平均值的标准误差。,n=4,n=3,n=6,n=6,n=6,n=3,Ia期试验有效性结果,图表显示：单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均中心视网膜的变化（P0.05）。,n=28,康柏西普3.0mg单次给药后OCT, FFA 变化,病历报告,治疗前,治疗后42天,视力由治疗前的20/320 提高到治疗后第42天的20/200,提高了9个字母,Ia期试验有效性结论,视力提高；中心视网膜厚度降低；CNV面积减少；需更进一步的研究观察,Ia期试验安全性结论,单次玻璃体腔注射康柏西普到3.0
14、mg剂量是安全及可耐受的；未发现剂量限制性毒性；试验中无眼炎症反应，无眼内炎发生；未发现与药物相关全身系统不良事件发生；主要的不良事件多数是与注射操作有关的一过性眼压升高及注射部位的微量出血。,康柏西普治疗wAMD的注册临床研究,HOPE试验,AURORA试验,PHOENIX试验,HOPE试验,开放式，多中心，随机化临床试验N=36,受试者随机化 1：1,2 mg q4 wksn=18,核心治疗期第12周结束,第52周再次进行评价,0.5 mg q4 wksn=18,主要终点指标：安全性评价,次要终点指标：最佳矫正视力（BCVA）,华西、同仁、上一,HOPE试验（3+PRN）,SCN,结束,核
15、心治疗期,延长治疗期,0.5 mg,2.0 mg,SCN=筛选期； BSL=基线；完成阶段研究（下次访视注射药物前）；SC=完成研究,0.5mg prn,2.0mg prn,prn,prn,SPC,HOPE试验有效性结果-BCVA,( n=36, p0.05),HOPE试验有效性结果-CRT,-203.94,-214.6,( n=36, p0.05),HOPE试验平均给药次数,给药次数,剂量组,AURORA试验,随机，双遮蔽，多中心，对照试验N=120,第12月再次评估,0.5 mg PRNn=30,主要终点指标：最佳矫正视力 (BCVA),0.5 mg q1mon=30,2.0 mg PRN
16、n=30,第一次随机化 1: 1,2 mg q1mon=60,0.5 mg q1mon=60,核治疗期第3月结束第二次随机化 1: 1,次要终点指标：中心视网膜厚度 (CRT),2.0 mg q1mon=30,AURORA试验（3+PRN VS Q1M）,SCN,结束,核心治疗期,延长治疗期,0.5 mg,2.0 mg,SCN=筛选期； BSL=基线；完成阶段研究（下次访视注射药物前）；SC=完成研究,0.5mg q1m,0.5mg prn,2.0mg q1m,2.0mg prn,prn,prn,SPC,Q1M,Q1M,AURORA试验有效性结果-BCVA,15.43,14.31,12.42,
17、9.31,n=120, p0.05,AURORA试验有效性结果-CRT,n=120, p0.05,AURORA试验平均给药次数,给药次数,PHOENIX试验,随机，双遮蔽，多中心，假注射对照试验N=120,受试者随机化 2：1,假注射n=40,核心治疗期第3月结束,第12月再次进行评价,0.5 mg q3mon=80,主要终点指标：最佳矫正视力 (BCVA),次要终点指标：中心视网膜厚度 (CRT),PHOENIX试验（3+Q3M）,SCN,结束,核心治疗期,延长治疗期,0.5 mg,假注射,SCN=筛选期； BSL=基线；完成阶段研究（下次访视注射药物前）；SC=完成研究,保持盲态,PHOE
18、NIX治疗有效性结果-BCVA,n=120：康柏西普组n=65，对照组n=35,康柏西普0.5mg,假注射,雷珠单抗3+Q3M试验结果,康柏西普和雷珠单抗的3+Q3M治疗结果比较,康柏西普PHOENIX，0.5 mg雷珠单抗PIER ，0.5 mg,康柏西普有效性结论,HOPE、AURORA、PHOENIX试验结果显示：康柏西普使用3+PRN和3+Q3M给药方案，能与Q1M方案一样有效改善并维持最佳改善视力。使用3+PRN和3+Q3M给药方案，能减少给药频率（每年减少4.12-6.94针），降低给药可能造成的风险，减轻患者和医疗负担。3+Q3M给药方案还能检查频率，减轻患者负担。,康柏西普多次
19、给药不良反应总结,康柏西普的安全性结论,不论单次、多次给药，康柏西普总体表现出良好的安全性。研究中常见的眼部和全身系统的不良事件在同类药物（雷珠单抗和阿柏西普）中均有发生，而且重要的眼部不良事件的发生率与同类药物一致。最常出现的眼部不良事件是与玻璃体腔注射有关的不良事件，主要为注射部位球结膜下出血，眼压升高等。更少的给药次数预示着可以将安全风险降到更低。,康柏西普临床试验总结,康柏西普是新一代融合蛋白类抗VEGF药物康柏西普与同类产品类似，有良好的安全性康柏西普能有效改善视力，且不管采用Q1M、 3+Q3M还是3+PRN给药方案，均能维持最佳视力改善。另外，采用3+Q3M和3+PRN给药方案能减少注射和检查频率，降低注射造成的安全风险，并减轻患者负担。,康柏西普说明书主要信息,康柏西普多次给药不良反应总结,问题？,谢谢！,
