1、- 1 -,制药用水系统的清洗和消毒,1. 两种不同情形的清洗和消毒概念2. 纯蒸汽热压灭菌或过热水消毒3. 巴氏消毒4. 臭氧水消毒5. 紫外辐照消毒6. 化学药剂消毒7. 消毒周期8. 水系统清洗消毒的常见问题,- 2 -,1. 两种不同情形的清洗和消毒概念,在线清洗和人工清洗在线清洗：又称在位清洗，原位清洗，简称CIP，是指不需移动或拆卸设备，不需要人工辅助对制药用水贮存分配系统进行的自动清洗，如贮罐的喷淋冲洗。这类清洗的特征是在清洗期间制药用水往往是同时投入使用的。人工清洗：是指使用人工辅助的方法或采用清洁剂定期对制药用水贮存分配系统进行拆洗、擦洗或淋洗。这类清洗的特征是在清洗期间制药
2、用水是不投入使用的。 制药用水贮存分配系统主要以采用在线清洗为主。,- 3 -,1. 两种不同情形的清洗和消毒概念,预防性消毒和纠正性消毒预防性消毒：在前处理和反渗透工序又称冲击式消毒，是指水处理系统正常运行期间对制药用水进行消毒，如循环管路上的紫外灯辐照消毒、臭氧水消毒。也包括前处理和反渗透工序操作期间连续地（或按有限的固定时间间隔）向原水加入杀菌剂进行的消毒。这类消毒的特征是在消毒期间制药用水是同时投入使用的。纠正性消毒：又称周期性消毒，是指为控制生物污染或怀疑出现微生物滋生时定期或不定期对系统进行的消毒。这类消毒的特征是在消毒期间制药用水是不投入使用的。 预防性消毒比纠正性消毒更为有效，
3、因为孤立附着的细菌比厚实、老化的生物膜更容易被杀死和清除掉。但预防性消毒对消毒剂的安全性和残留浓度要求极高，一般是要求能完全去除的。,- 4 -,2. 纯蒸汽热压灭菌或过热水消毒,适用于注射用水贮存分配系统的周期性消毒,也可用于纯化水贮存分配系统的周期性消毒。温度(压力)、时间、灭菌方法、灭菌周期等工艺参数应经过验证(热压灭菌的理论条件为115.5/30min或121.5/20min 或126.5 /15min，实际执行时常采取0.2MPa/121/30-35min的灭菌条件，最终以验证结果为准)。应特别关注亚环上管路、换热器的清洗、灭菌(消毒)措施。不要疏忽从制水机出来到贮罐这一段管道的清洗
4、和灭菌(消毒)。应关注热压灭菌后系统的保护措施(系统从灭菌状态冷却至室温后，内部常常处于负压状态，应防止排水口污水倒吸，实际操作时应首先打开贮罐呼吸器平衡系统内外压力)；灭菌后如不接着马上生产，应关注时间间隔及相关的验证情况。热压灭菌时应关注疏水器位置的合理性及冷点的验证情况。,- 5 -,2. 纯蒸汽热压灭菌或过热水消毒,- 6 -,3. 巴氏消毒,适用于原水预处理、纯化水贮存分配系统以及部分反渗透膜和离子交换树脂的周期性消毒。特别适用于活性炭柱的消毒，在消毒的同时又可将吸附的有机物、热原脱下来而起到活化作用。应关注巴氏消毒解吸附后是否及时进行反冲洗除去微生物碎片。温度、时间、消毒方法、消毒
5、周期等工艺参数应经过验证。一般可采取80-85、用泵局部循环1-2小时，最终以验证结果为准。应特别关注亚环上管路、换热器本身的清洗、消毒措施。不要疏忽从制水机出来到贮罐这一段管道的清洗和消毒。巴氏消毒时应从回水口达到规定温度时开始计时，如仅有热交换器出水口的温度指示，尚不足以反映实际消毒温度。,- 7 -,3. 巴氏消毒,关于反渗透膜的巴氏消毒 普通的反渗透膜不能耐受巴氏消毒的温度。如选用高温消毒型膜元件，后者最高可耐受85的温度 。 关于离子交换树脂床的巴氏消毒 普通离子交换树脂的耐高温性能差，阴树脂的耐高温性能比阳树脂更差。树脂遇热后会加速老化。一般阳树脂(氢型)可耐受80 的温度，而阴树
6、脂(氢氧型)只能耐受60 的温度。 钠型和氯型树脂的耐高温性能比氢型和氢氧型好，如在巴氏消毒前将树脂用氯化钠饱和溶液浸泡1-3小时进行转型后，耐热温度可提高约20 ，但消毒完成后还需再次转型。 如使用耐高温的离子交换树脂，钠型阳树脂可耐受130 的温度，氯型阴树脂可耐受100 的温度，氢氧型可可耐受80 的温度，勉强可以达到在线巴氏消毒的温度。 因此巴氏消毒更适合软化器。,- 8 -,4.臭氧水消毒,臭氧的杀菌力比含氯杀菌剂强，在水中比空气中有更强的杀菌能力。其半衰期为30-60min。用于周期性消毒时，一般不需考虑残留问题。特别适用于纯化水贮存分配系统的周期性消毒或预防性消毒。慎用于原水预处
7、理的周期性消毒。不适用于反渗透膜、离子交换树脂的消毒。臭氧消毒时的浓度和时间因不同水质而差异很大，有效浓度可从20ppb到0.5mg/L不等，因此应对不同消毒对象分别验证臭氧持续浓度、循环和(或)浸泡时间以及消毒灭菌周期等工艺参数。臭氧水用作预防性消毒时，应在使用点末端(特别是配料使用点)安装臭氧毁灭器或紫外辐照装置，并对臭氧残留浓度进行验证。臭氧水消毒时可能会引起电导率的变化，必要时应进行验证。用于活性炭柱消毒时，臭氧首先消耗在有机物上而不是杀灭细菌，在没有维持管网臭氧浓度的情况下，反而可能使水质恶化。,- 9 -,5.紫外辐照消毒,紫外辐照消毒的杀菌能力有限，其有效照射剂量需达到3000W
8、S/cm2，一般相当于1支30W的灯管可处理90-250L/h的水量。紫外辐照消毒器需安装在除菌过滤器前。紫外辐照消毒器必须有排水装置。,消毒原理： 紫外线辐照可以杀灭微生物，尤以254nm波长的紫外线杀菌能力最强。 紫外线消毒的最大优点是无任何残留，可以作为在线消毒。,- 10 -,5.紫外辐照消毒,紫外辐照消毒的效果受灯管累计使用时数、水的流速、浊度、温度等诸多变化因素的影响，因此无法得到科学的验证数据，作为周期性消毒的措施有其局限性。一般仅适用于纯化水贮存分配系统和部分原水预处理的预防性辅助消毒措施。应对紫外灯管的累计使用时数和开关次数(开关一次，减少3小时的使用寿命)进行记录，并定期清
9、洁。一般灯管累计使用时数达到1000小时后应予以更换。,- 11 -,6.化学药剂消毒,只有在其他清洗消毒方法均不能适用时，才考虑使用化学药剂进行清洗消毒。清洁剂、消毒剂的浓度、循环和（或）浸泡时间以及消毒灭菌周期等工艺参数应经过验证，不稳定的消毒剂应进行持续浓度的测定。消毒剂及其分解产物和消毒剂配方中的其它成份（如稳定剂）有时候并不能通过清洗完全去除，清除消毒剂的清（冲）洗方法及清洗后残留浓度应经过验证。应选用食用级或化学试剂级纯度的消毒剂。应使用相应纯度的水来配制清洁液或消毒剂溶液。大部分消毒剂为强氧化剂或还原剂，贮存条件要求较高。在水中更不稳定，因此应制定相应的有效期并在规定期限内使用。
10、,- 12 -,6.化学药剂消毒,亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠还原剂，常用于反渗透膜前去除溶解氧、含氯杀菌剂、臭氧等氧化剂残留，同时也可在反渗透膜正常运行期间用作冲击消毒（连续地向原水中加入杀菌剂），膜前加入少量的亚硫酸氢钠经脱盐后可从浓水排除，但浓度较高时也需将出水排除。每隔24小时加入5001,000ppm 的亚硫酸氢钠30 分钟，也可防止生物膜的形成。系统中短期停运期间，将反渗透膜元件浸泡在1%(wt)亚硫酸氢钠的保护液中，可抑制微生物特别是需氧菌的生长，长期停运时应定期更换。,- 13 -,6.化学药剂消毒,DBNPA（2,2-双溴代-3-次氮基-丙酰胺）常用于反渗透膜的周期性消毒。微生物污
11、染程度低的水源，每5天加入1030ppm 的DBNPA处理30 分钟到3 小时，如果水中含100CFU/ml的菌落总数或已经确认存在生物膜污染时，投加方式为连续3 小时30ppm。水中含有还原剂时，需投加更高浓度的DBNPA。 异噻唑啉酮（isothiazolones）为非氧化性杀菌剂，常用于反渗透膜的周期性消毒。常用消毒剂量20-100mg/L。系统停运期间，将反渗透膜元件浸泡在0.15%异噻唑啉酮溶液中，可长期抑菌。 DBNPA或异噻唑啉酮及其分解产物和配方中的其它成份并不能被膜完全脱除，因此不能作为预防性消毒。在投加DBNPA或异噻唑啉酮消毒剂期间，应将产水排掉。,- 14 -,6.化学
12、药剂消毒,含氯消毒剂可作为多介质过滤器、水箱的周期性消毒；直接使用地面水时，也作为预防性消毒。虽然有耐氯的反渗透膜元件，可承受短时间低浓度游离氯（次氯酸）的攻击，但是膜对它的抵抗能力是有限的。在低浓度条件下其杀菌效能也很有限，因此不建议采用。氧化剂可使离子交换树脂氧化，也不能用于树脂的消毒。 过氧化氢/过氧乙酸可用于多介质过滤器、水箱的周期性消毒，特定条件下也可用于膜元件的周期性消毒，不建议用于树脂消毒。单独使用：3%过氧化氢或 0.7%过氧乙酸溶液，循环或浸泡30min以上。与过氧乙酸合用：0.25-0.50%，循环或浸泡212 小时(杀菌率90%-99%)。用于膜元件消毒时，允许最高浓度为
13、0.2%，最高温度为25。,- 15 -,6.化学药剂消毒,甲醛由于具有致癌倾向，已被逐渐限制使用。仅在不得已的情况下用于离子交换树脂的消毒，也曾用于反渗透膜的长期停用保护。一般使用0.5%3%的浓度消毒，也有使用0.1%1% 的低浓度。消毒后的清洗方法和残留浓度应并经过验证，限度和检测方法可参照生活饮用水卫生标准（不得过0.9mg/L）。 清洗剂和清洁剂用于离子交换树脂再生、反渗透膜除垢、贮存分配系统清洗的酸碱溶液，某些表面活性剂类清洁剂也具有杀菌或抑菌作用。用再生剂处理可能是离子交换树脂最适合的消毒措施，如按消毒间隔进行再生(不等到树脂老化再来活化再生)，可以认为是有效的消毒手段之一。,-
14、 16 -,7. 清洗消毒周期,水系统的清洗消毒周期应根据产品剂型、原水微生物污染程度、水系统设计、清洗消毒（灭菌）方法等因素综合进行考虑，最佳的清洗消毒（灭菌）频率应根据每个系统的实际情况并经过验证后而定。一般认为，水系统在接触各种微生物35 天之后就会形成生物膜，因此，在生物活动旺盛期（夏季），消毒频次应以每35 天(最多不超过7天)一次为宜，在生物活动非旺盛期（冬季），大约每7 天(最多不超过15天) 一次为宜。注射用水系统的消毒（灭菌）频次还应适当增加。对因吸附有机物而特别容易滋生微生物的活性炭柱，可适当增加清洗消毒频次；对始终有足够浓度余氯通过的多介质柱，清洗消毒的时间间隔可适当延长
15、。连续生产的水系统清洗消毒的时间间隔可适当延长，而对间隙生产的水系统，最好在每次开工前都进行清洗、消毒（灭菌）。,- 17 -,8. 水系统清洗消毒的常见问题,选用的清洗、消毒或灭菌方法不恰当或实际无法执行。如采用纯蒸汽在线灭菌的呼吸器出气口未安装阀门，采用巴氏消毒的系统中选用了普通的非热水膜元件，或非耐高温型或转型树脂。清洗、消毒（灭菌）周期不合理，又没有足够的验证数据支持。未对主要制水装置如原水储罐、活性炭过滤器、反渗透机组、离子交换柱、过滤器等制订清洗、灭菌（消毒）方法。疏忽对用水点阀门后的管道、制水设备出水口至贮罐的管道、过滤器、呼吸器等部位或部件的清洗、消毒（灭菌）。清洗（消毒）周期
16、仅针对连续生产时的情形，未对停机一段时间后的清洗（消毒）程序作出明确规定。清洗、消毒周期与实际执行不一致，或无清洗消毒记录。,- 18 -,8. 水系统清洗消毒的常见问题,纯蒸汽灭菌时，疏水器的安装位置不合理，存在多个冷点又未对其进行分析。未制定纯蒸汽灭菌后的保护措施，或实际未执行。未规定纯蒸汽灭菌后至开始生产的最长时间间隔，或未进行验证，或实际未执行。巴氏消毒时只有换热器出水口的温度指示。活性炭柱巴氏消毒后未规定需进行反冲洗，或实际未执行。臭氧水预防性消毒时用水点无臭氧毁灭装置，或残留臭氧浓度未进行验证。用清洁剂、消毒剂清洗消毒时，未对清洁剂、消毒剂的残留量进行验证。选用不恰当（包括品种和纯度）的清洗剂、消毒剂，或清洗剂、消毒剂贮存不当、过期使用。,- 19 -,结束语,本文中的观点仅代表个人的理解和看法。 本讲稿中的部分图片及内容引用钱应璞“空气净化系统、工艺用水系统与验证”、“工用工程系统设计与验证确认”培训PPT的截图。主要参考文献：1钱应璞，制药用水系统设计与实践，化学工业出版社，2019.62冯庆、黄浩，制药用水储存及分配系统设计，医药工业设计， 2019，31(1)：16243陶氏FILMTEC反渗透和纳滤膜元件产品与技术手册，2019版 谢谢大家！ 杭州易舒特药业有限公司 赵文荣 联系电话：0571-57167728,13705713202,
