1、内容,一、霍奇金淋巴瘤病理分型二、临床分期与危险因子三、霍奇金淋巴瘤的治疗四、诊断治疗中常忽略的问题五、2009版HL-NCCN指南六、2009年ASCO报道,1966年，Rye分类淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型1994年REAL分类淋巴细胞为主型（lymphocyte predominance ）经典型：富于淋巴细胞的经典型HD、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型1997年和2000年的WHO分类将HD正式改称为霍奇金淋巴瘤（HL）基本沿用了REAL分类,一. 霍奇金淋巴瘤病理分型,从霍奇金氏病（HD）到霍奇金淋巴瘤（HL）,长期以来对里-斯细胞（RS cell）
2、的性质和起源存在争论，故一直沿用”霍奇金氏病”的名称1994年Martin-Leo Hansmann，1995年Harald Stein分别在霍奇金氏病患者肿瘤组织分离的RS细胞中检测到：免疫球蛋白重链基因重排和免疫球蛋白可变区（IgV）的高度突变证实了霍奇金氏病RS细胞来源于生发中心阶段的克隆性B淋巴细胞。,霍奇金淋巴瘤：WHO 2000年分类,结节性淋巴细胞为主型 5% （lymphocyte predominance, nodular ）经典型（classical Hodgkins lymphoma）富淋巴细胞的经典型HD 5%结节硬化型 55%混合细胞型 25%淋巴细胞消减型 2%未定
3、型 5%,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）,结节性淋巴细胞为主型瘤细胞的特征来源于生发中心的B淋巴细胞淋巴结中呈结节或结节弥漫性浸润瘤细胞“L&H Cell”核大、折叠、分叶（爆米花样）核仁不清楚CD20+，CD30，CD15经典型霍奇金淋巴瘤CD30+ ，CD15+,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）,CD20+，CD30，CD15,经典型霍奇金淋巴瘤,Nodular sclerosing HL,Mixed cellularity HL,R-S cells CD15+,R-S cells CD30+,二、临床分期与危险因子,早期:I-A不伴RF （低危组）中期:I-IIA伴RF无X （高危
4、组)进展期(晚期):-B-X；III-,Risk factors （RF）大病灶X (7.5-10cm；1/3最大胸腔截面) 50岁 结外病变（脾累及，IV期） B症状 ESR 50mm/h或 30mm/h伴B症状3病变部位,HL国际预后危险因素评分（IPS）,预后好：积分0-3；预后差：积分4,如何评估HL预后因素,常规临床预后参数早期HL预后分组多按照EORTC的定义 晚期HL的国际预后指数（international Prognostic Score，IPS）新的预后指标CD15,CD20,BCL2,B2MG,可溶性CD30、IL-10和EBV 表达等；尚不成熟化疗完成后或化疗2周期（P
5、ET-2）的PET 检查对晚期HL患者的预后有意义。,HL国际预后危险因素与疗效,三、霍奇金淋巴瘤的治疗,HL治疗学上的发展可分为三个阶段1960年1985年 主要研究目标是提高总体生存率1985年1995年 以无病生存期、复发和拯救治疗为重要研究内容1995年至今 以摸索最低治疗剂量和提高患者生活质量为主要研究内容,霍奇金淋巴瘤（HL）是一种相对少见但治愈率较高的恶性肿瘤。2008年，美国新确诊HL约8220例，死亡1350例。40年来，尚没有任何一种肿瘤的5年生存率能够超过HL，80%的HL患者可获得治愈。,（一） 疗效取决于病理类型和疾病分期,结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)是一种发展
6、很慢的惰性疾病经典型中：富淋巴细胞型预后最佳结节硬化型大多良好混合细胞型次之 淋巴细胞减少型预后最差临床分期目前仍采用Ann Arbor 分期法III期 早期霍奇金淋巴瘤IIIIV期 进展期霍奇金淋巴瘤,多在A期多侵及外周淋巴结预后多良好A期无RF可单纯淋巴结切除等待观察或IFRT 20-30Gy 期以上同早期霍奇金淋巴瘤(CHL)治疗复发也可暂避免强烈治疗可选用美罗华,（二）结节性淋巴细胞为主型 (NLPHD)临床特点及治疗原则,（三）早期霍奇金淋巴瘤（CHL）的治疗,治疗趋势注意在早期HL给以适量全身化疗的重要性，过去的单纯放疗普遍被整合入适当的化疗放疗的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗
7、的总剂量，缩小照射野的范围化疗从标准的MOPP、MOPP/ABVD方案己逐渐发展到单纯采用ABVD方案,早期霍奇金淋巴瘤的治疗,预后好因素组 4 ABVD + 受累野放疗 30-40Gy预后差因素组 6 ABVD + 受累野放疗 30-40GyABVD方案 A：阿霉素 25mg/m2/日， D1、D15 B：博莱霉素 10 U/m2/日， D1、D15 V：长春花碱 6mg/m2/日， D1、D15 D：氮烯咪胺(达卡巴嗪） 375mg/m2/日，D1、D15,（四）进展期霍奇金淋巴瘤的治疗,MOPP（1960s） 5年 OS 66%ABVD（1970s） 5年 OS 73%是目前进展期HL的
8、标准治疗方案MOPP/ABVD杂交方案疗效与ABVD方案相同BEACOPP（1990s），3年 OS 91%，强化组 92%Stanford V（1990s）6年 EFS 89%，OS 96% 中等强度的化疗方案，需要联合放疗进行巩固,HD的标准治疗原则,分组 分期 治疗建议,预后极好早期HD 结节性淋巴细胞为主型HD，单纯放疗 IA期，无预后不良因素预后好早期HD 临床I-II期， 2-4周期化疗a + 受累野照射(20-36 Gy) 无预后不良因素 或放疗(化疗不能耐受时),预后不良早期HD 临床I-II期， 4-6周期化疗b + 受累野照射(20-40 Gy) 有预后不良因素,晚期HD
9、临床III-IV期 6-8周期化疗c 放疗 (大肿块或残存肿瘤时做放疗),ABVD是临床各期HD的标准化疗方案，不同治疗分组的化疗方案可选择如下：a ABVD, EBVP或VBM；b ABVD, Stanford V或MOPP/ABV；c ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA或BEACOPP加强方案。,（五）复发的霍奇金淋巴瘤的治疗,挽救治疗,自体造血干细胞移植,霍奇金淋巴瘤新治疗方法,单抗：抗CD20单抗：结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)抗CD30单抗: SGN-35疫苗 LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL细胞治疗- EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL）异基
10、因细胞输注,新药SGN-35单周方案可行,SGN-35是一种新型以CD30为靶点，引起细胞周期停滞和凋亡的抗体-药物共轨连接剂（ADC），可选择性诱导HL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）细胞的凋亡。,SGN-35 I期临床试验,SGN-35 每三周一次给药最大耐受剂量（MTD）：1.8mg/kg多中心研究：纳入34例复发或难治性HL。设置6个剂量组（0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4mg/kg），第1、8、15天给药，治疗周期为28天，共2个周期。,结果,1、患者对于SGN-35 每周给药方案总体耐受；2、最大耐受剂量（MTD）可达1.4mg/kg；3、剂量限制性毒性（DLT）为高
11、血糖和腹泻；4、SGN-35的缓解率为48%，81%的患者肿瘤缩小。,四、诊断治疗中常忽略的问题,组织取材不当(细针穿刺不可取)免疫标记不全临床分期不准预后因素既危险因子不分析治疗手段不规范对心理，发育，生育和内分泌等关注不够治疗费用过高对生活质量不重视,PET-2疗效预测价值,Gallamini报道一组丹麦和意大利的前瞻性研究260例a期伴危险因素和b期无年龄限制的（IV 期仅占17）HL 患者入组 PET-2阳性 50例 19IPS 02 分组 13%IPS 3-7 分组 38 预期2年FFS PET-2阴性组95%；阳性组28 P 0.01多因素分析显示PET-2、IV期、45岁具有预测
12、作用,目前PET/CT存在的问题,准确性即可重复性问题？ 关于最小残余摄取的概念尚未得到共识最小残余摄取值即等于或略高于纵隔血池或SUV 2.02.5 判断为阴性价格昂贵,难于普及,如何提高HL的疗效,依靠病理进步细化IPI,分子预后,PET2等新指标,量化风险指标依据风险评估调整治疗,探索分层治疗模式遵循规范化个体化治疗原则,-David Sackett 2000,五、2009版HL-NCCN指南修改,目前对于HL的临床治疗：一方面人们仍致力于提高晚期和复发难治患者的治愈率；另一方面则尽量减少治疗强度和远期并发症的发生，尤其对早中期患者。最新版HL-NCCN指南主要在PET-CT应用、临床分
13、期、预后因素、治疗后的远期毒副作用以及复发患者诊疗选择四个方面进行了修订。,PET-CT应用,指南认为PET-CT对HL的分期更精确；若与临床实际不符，应重视对临床和病理的评价。 Hutchings等报道，PET和PET-CT扫描分别提高了19%和17%HL患者的分期，但也有5%患者的分期因此而降低，最终约9%和7%的患者因疾病分期受到影响而改变了治疗方案。 对于淋巴结病灶，PET和PET-CT的敏感性为92%，而CT为83%；对于结外病灶，PET和PET-CT的敏感性分别为86%和73%，而CT为37%。,PET-CT应用,近期回顾性研究发现，晚期和结外HL患者经24周期标准剂量的ABVD方
14、案化疗后再行PET-CT扫描，对于决定下一步治疗及判断预后越来越显示出一定价值； 标危和高危HL患者经2周期BEACOPP方案化疗后行PET-CT扫描，阳性患者的进展复发率为27%，而阴性患者仅为2.3%。 因此，新指南推荐，在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）治疗的中期进行PET-CT检查，有助于判断下一步治疗，包括局部放疗等。鉴于大多数结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（LPHL）都可能因PET阳性而分期过度，指南不推荐PET-CT用于LPHL的再分期检查。,PET-CT应用,新指南推荐HL患者在全部治疗结束后进行PET-CT扫描，以评价有无残留病灶，对阳性病灶可再取活检。但不推荐PET-CT用作H
15、L的随访检查手段。,临床分期及预后因素,临床分期推荐：HL分为早期预后良好、早期预后不良及晚期三组。HL仍然采用Ann Arbor分期，但是新指南推荐应进一步分为：（1）早期预后良好组：即-期，无B症状或纵隔大肿块；（2）早期预后不良组：即-期伴纵隔大肿块，或伴B症 状，或有多个病灶，或血沉显著升高；（3）晚期：即-期。,预后因素推荐1,早期预后良好患者应用ABVD方案作为标准化疗方案。 HL的不良预后因素不断被修订，除了纵隔大肿块、B症状，大多数临床试验所定义的-期HL的不良预后因素主要有：ESR50；3个病灶；2个结外病灶；混合细胞型或淋巴细胞消减型；年龄40或50岁等。推荐ABVD方案作
16、为早期预后良好患者的标准化疗方案Stanford V方案用于伴纵隔大肿块或B症状的患者。伴有纵隔大肿块的患者，其局部复发率高达40%-50%，因此建议此类患者在获得完全缓解后行局部放疗。,预后因素推荐2,IPS4分或晚期病例采用剂量增强的BEACOPP方案-期HL的不良预后因素包括：年龄45岁男性期白蛋白40g/L血红蛋白105g/L白细胞计数增高（15.0109/L）淋巴细胞计数减少（绝对值0.6109/L或者比值白细胞总数的8%）。 每符合一项增加1分（国际预后评分，IPS），对于IPS4分或者晚期病例推荐采用剂量增强的BEACOPP方案。,关注抗肿瘤治疗后的远期毒副作用,随着HL治愈率的
17、进一步提高，抗肿瘤治疗后的远期毒副作用在长期生存的HL患者中愈发凸显，因此新指南建议患者到肿瘤专科医院进行随访。,指南建议1,HL患者在治疗结束10年后，继发第二肿瘤的发病率明显高于普通人群，其中肺癌和乳腺癌是最常见的继发肿瘤，因此建议患者每年应进行胸片或CT筛检。 接受非烷化剂化疗、未行放疗、无其他高危因素的患者，在治疗结束5年后是否还需每年进行胸部影像学检查可据具体情况而定。 女性患者应每月自检乳腺，每年进行乳腺健康查体。接受胸部或腋窝放疗的患者，在治疗结束后8-10年或40岁后应每年进行乳腺核磁共振成像（MRI）筛检。,指南建议2,纵隔放疗和蒽环类药物化疗是诱发HL患者心血管疾病的高危因
18、素，放疗导致的心脏毒性常在治疗结束后5-10年显现。然而，该患者群出现心血管症状的年龄明显提前 因此在每年体检中应提高其对心血管并发症的警惕意识，注意监测血压、心脏B超、心电图。,指南建议3,据报道，约50%长期生存的HL患者可合并甲状腺功能减低，曾接受颈部和上纵隔放疗的患者，其发生率更高，因此建议HL患者每年体检时增加对甲状腺功能的检测。,指南建议4,持续骨髓抑制、免疫功能低下、生殖问题、心理疾病等也是常见的肿瘤治疗后远期并发症，对这些患者的随访和筛检措施目前尚未获得共识，各医学机构可根据实际情况而定。,复发患者建议重取病理活检,新指南还特别强调，由于HL存在病理学转化的可能，因此，对于HL
19、复发患者，建议重新取病理活检，并在其二线治疗方案中增加C-MOPP环磷酰胺（CTX）、氮芥、长春新碱（VCR）、甲基苄肼（PCB）、泼尼松（PDN）和ChIVPP（苯丁酸氮芥、长春碱、甲基苄肼、泼尼松）方案。,六、2009年ASCO报道,（一）、针对早期预后不良的霍奇金淋巴瘤，GHSG HD14临床试验比较： 4个周期ABVD方案 2个周期BEACOPP强化方案（BE）序贯2个周期ABVD方案结果：中期分析疗效1、强化方案似乎可以带来更多的获益；2、2BE+2ABVD的无进展生存（PFS）优于4ABVD；3、选择化疗方案时应考虑毒性。,2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道,（二）、 GH
20、SG HD12临床试验 既往研究认为8个周期BE方案是晚期霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案 GHSG HD12临床试验： 4个周期BE序贯4个周期BEACOPP基础方案(BB) 8个周期BE方案结果：1、两者5年OS、无治疗失败生存率（FFTF）、PFS无显著差异；2、提示4BE+4BB有可能成为晚期霍奇金淋巴瘤的新治疗标准。,2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道,HD12研究数据显示 ：5年OS为91.0%，5年FFTF为85.5%，5年PFS为86.2% 。 8BE与4BE+4BB相比，5年OS、FFTF、PFS分别相差1.8%、2.3%、2.7%，但所有指标均无显著差异（P0.19） 。,小结,1、霍奇金淋巴瘤病理分型：结节性淋巴细胞为主型和经典型；2、国际预后危险因素评分（IPS）与疗效相关，应细化IPI，PET2等新指标，量化风险指标；3、2BE+2ABVD的无进展生存（PFS）优于4ABVD；4、4BE+4BB可能成为晚期霍奇金淋巴瘤的新治疗标准； 5、SGN-35是一种新型以CD30为靶点，可选择性诱导HL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）细胞的凋亡；,小结,6、经典霍奇金淋巴瘤（CHL）治疗的中期进行PET-CT检查，有助于判断下一步治疗，HL患者在全部治疗结束后进行PET-CT扫描；7、关注抗肿瘤治疗后的远期毒副作用；8、复发患者建议重取病理活检。,谢谢！,
