1、药剂学,主编 杨明 李小芳,全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）,第十一章 药物制剂新技术,第六节 纳米粒制备技术,要 点 导 航,1重点 纳米粒的含义、特点、分类及制备方法。2难点 纳米粒的质量评价。,目 录,一、 概述二、 纳米粒的制备三、 固体脂质纳米粒的制备四、 纳米粒的质量评价,一、概述纳米粒（nanoparticles）是由高分子物质组成，将药物溶解、吸附或包裹于材料中制成的粒径在10nm100nm范围内的固态胶体载药微粒。可分为骨架实体型的纳米球（nanosphere）和膜壳药库型的纳米囊（nanocapsule）。亚微粒（submicropart
2、icle）：粒径在100nm1000nm范围，可分为亚微囊（submicrocapsules）和亚微球（submicrospheres）。,第六节 纳米粒制备技术,纳米粒作为药物载体的优越性,（1）缓释药物，从而延长药物作用时间。（2）达到靶向输送的目的。纳米粒经静脉注射，一般被巨噬细胞摄取，主要分布于肝（6090）、脾（210）和肺（310），少量进入骨髓。有些纳米粒具有在肿瘤中聚集的倾向，因此作为抗癌药物载体是纳米粒最有价值的应用之一。（3）可提高药物生物利用度，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副作用（4）保护药物，提高药物的稳定性。载体包裹后可避免多肽等一些药物在消化道的失活。,二、纳米粒
3、的制备,(一)制备方法1.乳化聚合法 以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米粒、亚微粒的方法之一。此法系将单体分散于水相乳化剂中的胶束内或乳滴中，遇OH或其他引发剂分子发生聚合，胶束及乳滴作为提供单体的仓库，乳化剂对相分离的纳米粒也起防止聚集的稳定作用。聚合反应终止后，经分离呈固态，即得。制备过程中，应注意介质pH值对载药的影响；另外，制备过程中的搅拌速度、温度等对纳米粒的粒径有影响，也可进一步影响到载药量。,2.液中干燥法 亦可称溶剂蒸发（挥发）法，是由含高分子材料和药物的油相，分散于有乳化剂的水相中，制成O/W型乳状液，油相中的有机溶剂被蒸发除去，原来的油滴逐渐变成纳米粒。纳米粒的粒径取决
4、于溶剂蒸发之前形成乳滴的粒径，可通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例和黏度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节。,(一)制备方法,3.自动乳化法 系在特定条件，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴，再经交联固化、分离，即得纳米粒。4.天然高分子凝聚法 系由高分子材料通过化学交联、加热变性或盐析脱水等方法使其凝聚制得纳米粒。 除以上方法外，还有聚合胶束法、溶剂-非溶剂法、复乳法、盐析法等。,(一)制备方法,（二）举例,【处方】曲安奈德 20mg PLA 400mg 【制法】取处方量曲安奈德与PLA溶于2ml氯仿中作为油相，与0.5明胶溶液40ml在15以
5、下超声乳化45分钟制得O/W型乳状液，再升温至40缓慢蒸发氯仿，再超声蒸发45分钟除尽氯仿，离心，水洗后将纳米粒混悬于水，冻干而得。【注释】 曲安奈德为有效成分；PLA为载体材料。采用液中干燥法，所制纳米粒平均粒径为476nm，收率79.2，其中药物收率71，载药量4.5。,曲安奈德聚乳酸纳米粒的制备,三、固体脂质纳米粒的制备,固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）系指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。,喜树碱固体脂质纳米粒,三、固体脂质纳米粒的制备,常用的固体脂质材料为高熔点脂质材料，有饱和脂肪酸（硬脂酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、山嵛
6、酸）的甘油酯（三酯、双酯、单酯及其混合酯）、硬脂酸、癸酸、甾体（如胆固醇）等。乳化剂可用多种磷脂以及合成乳化剂等，以混合乳化剂的效果为好。SLN既具有纳米粒的物理稳定性高、药物泄露少、缓释性好的特点，又有毒性低、易于大规模生产的优点。,固体脂质纳米粒的制备方法,（一）熔融匀化法（melt-homogenization） 系制备SLN的经典方法，即将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在70C以上高压匀化，冷却后即得粒径小（约300 nm）、分布窄的纳米粒。（二）冷却匀化法（cold-homogenization） 系将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后，与液氮或干冰一起研磨，然后和表面活性剂溶液在
7、低于脂质熔点5C10C的温度进行多次高压匀化。此法所得纳米粒粒径较大，适用于对热不稳定的药物。,固体脂质纳米粒的制备方法,（三）纳米乳法（nanoemulsion） 先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成微乳，再倒入冰水中冷却，即得纳米粒。 此法的关键是选用恰当的助乳化剂。助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂，其分子长度通常约为乳化剂分子长度的一半。,四、纳米粒的质量评价,（一）形态、粒径及其分布 （二）电位（三）再分散性 （四）包封率与渗漏率（五）药物释放速率 （六）有机溶剂残留量,纳米粒的质量评价,四、纳米粒的质量评价,（一）形态、粒径及其分布 一般采用电镜观察其形态，应为
8、球形或类球形，无粘连。粒径及其分布可采用激光散射粒度分析仪测定，或电镜照片经计算机软件分析，再绘制直方图或粒径分布图。粒径分布范围应狭窄，并符合其使用要求。,四、纳米粒的质量评价,（二）电位纳米粒的电位与其稳定性有关。电位低时，粒子易于聚集，体系不稳定；反之，电位高时（大于15mV），粒子难于沉降、聚集，体系呈稳定状态。电位可采用激光粒度分析仪测定。,四、纳米粒的质量评价,（三）再分散性 冻干品外观应呈细腻疏松的块状物，且色泽均匀。加入适量的液体介质振摇，应即刻分散成几乎澄清的均匀胶体溶液。再分散性可用含有不同量纳米粒介质的浊度变化来表示，若浊度与一定量介质中分散的纳米粒量呈近似线性关系，表明
9、能再分散。线性回归的相关系数越接近1，表示再分散性越好。,四、纳米粒的质量评价,（四）包封率与渗漏率 包封率测定时，可采用透析、凝胶柱、低温超速离心等方法分离液体介质中的纳米粒，然后分别测定体系中的总药量和游离的药量，再按下式计算包封率。若为冻干品，则应分散在液体介质后再进行测定。一般要求，包封率不应低于80%。式中，W体系中的总药量；Wo体系中游离的药量。纳米粒贮存一定时间后需再测定包封率，计算贮存后的渗漏率。,四、纳米粒的质量评价,（五）药物释放速率 可参照中国药典附录释放度测定法进行测定，亦可采用薄膜透析管进行测定。若起始30分钟纳米粒的释药量低于40，。则认为突释合格。,四、纳米粒的质量评价,（六）有机溶剂残留量 在纳米粒制备过程中，如果应用了有机溶剂，则需要检查残留溶剂量，残留量应符合中国药典或ICH要求。,小 结,纳米粒作为一种新型的药物载体,由于它的超微小体积,能穿过组织间隙并被细胞吸收,通过人体最细的毛细血管,还可透过血脑屏障,显现出极大的潜力并被广泛研究,具有广阔的发展前景。本节着重介绍纳米粒和固体脂质纳米粒的制备方法及质量评价。,
