1、Changing trends in the distribution of the histologic types of lung cancer: a review of 4,439 cases.(University of Texas Medical Branch ),Ann Diagn Pathol 2007 Apr;11(2):89-96,Ann Diagn Pathol 2007 11(2) 89-96,小细胞肺癌流行病学,发病率有所下降目前占肺癌总数的15%(以往:20-25%)局限期占小细胞肺癌的1/3,小细胞肺癌(SCLC)生物学特性：肿瘤潜在倍增时间短，增殖细胞比例高病情进
2、展快，转移出现早,范围广 100例 LSCLC尸解资料 （术后一月死于手术并发症） 67% 的病人已发生亚临床远处转移 远处转移部位： 1147% 骨转移 1451% 肝转移 1415% 脑转移中枢神经系统转移和复发常见自然生存期短（局限期：12周，广泛期 5周）,初治者临床分期标准,分期标准： 局限和广泛期（美国退伍军人医院） 建议:加用TNM分期（ AJCC/UICC） 局限期：病灶局限在同一侧胸部，并能被同一个放射野安全包括。 广泛期：反之被称为广泛期,分期前的检查,1、完整病史，体检，2、病理切片会诊，3、胸片(选择性)，4、胸部和上腹部CT扫描，脑增强CT或MRI扫描 ，5、骨扫描（
3、若有PET为选择性），6、电解质，肝功能（蛋白含量和LDH）、肾功能，7、PET（选择性），8、吸烟状态。,局限期SCLC（LSCLC）的治疗方法和疗效的改变,LSCLC的化疗,化疗是LSCLC最基本的治疗一线化疗？化疗疗程数？,19项临床III期研究（共4054例，广泛期2284 例）,平衡VP16应用的亚组分析（9项临床III期）,BJC 2000 83(1) 8-15,材料和方法：1980-1998年间发表的有关于SCLC一线化疗 药物选择的前瞻性研究。（共36项） 分四组：不含VP16的联合化疗，用与不用DDP 1项 含Vp16组，用与不用DDP 9项 不含DDP组中用与不用VP16
4、17项 用与不用VP16+DDP 9项结论： SCLC总生存疗效提高与应用VP16和或DDP有关。,Lung Cancer 30 (2000) 2336,LSCLC常用的化疗方案及推荐的剂量和疗程：,Lung Cancer (2004) 43, 223240,LSCLC治疗以EP为首选：,EP方案有效率为80%-100% 完全缓解率为50%-70%VP16与DDP具有协同作用VP16+DDP与放疗副作用无叠加作用 1）无粘膜毒性 2）间质性肺炎发生率低 3）血液毒性也仅为中度,VP16+Carboplatin 常用于代替EP，但两者疗效是否存在差异尚无临床研究来说明。(Semin Oncol
5、1994 Suppl6 23-30)增加化疗药物剂量和强度的方法尚不能常规用于临床。,取得完全或部分缓解的患者需要应用维持化疗?,Sculier报道： 分析了13项已发表的前瞻性研究探讨了维持化疗的意义（观察指标为生存率）。 1项：维持化疗有意义 5项：部分亚群有意义 1项：维持化疗反而降低患者生存率 6项：两者间无差异性。 Lung Cancer 19 (1998) 141151,取得完全或部分缓解的患者需要应用维持化疗?,Bozcuk报道： 14项临床III期研究,2250例患者进入分析 维持化疗能提高患者1,2年生存率分别为9%和4% Cancer 2005 104 2650-7,考虑到
6、维持化疗的副反应和所所能取得有效性的局限性目前不建议维持化疗。,LSCLC的化疗,化疗是LSCLC最基本的治疗一线化疗为EP化疗疗程数为4-6周期,手术在LSCLC治疗中的作用,1960年代前手术是LSCLC主要治疗手段1980年代后化放疗综合性治疗成为局限期SCLC治疗的最基本方法1990年代后？,美国荣军医院的资料：LSCLC手术 T1N0，T1N1, T2N05年生存率 60%, 31%, 28%所有病人均接受了化疗,对于淋巴结有转移LSCLC患者： 诱导化疗（CAV)5个疗程+放疗病情无进展者 随机,手术 无手术,结果： 两组间无显著性差异 中位生存期 15个月， 2年生存率为20%
7、Chest 1994; 106(suppl): 320s-323s,LSCLC多学科综合性治疗的疗效（国内）,中国医科院肿瘤医院： 1996年1月到2002年11月,385 例LSCLC综合性治疗的回顾性分析： 结果：1）手术加术后放化疗组疗效显著优于非手术参与组的疗效。 2）化疗+放疗+化疗优于化疗+放疗组的疗效。,材料和方法： 1984-1996年 67例化疗后+手术与同期67例化疗+非手术治疗配对比较。,结果：,除N2期患者，各T和N期患者，手术提高了局限期SCLC的疗效,European Journal of Cardio-thoracic Surgery 26 (2004) 1831
8、88,手术在LSCLC治疗中的作用,临床诊断为T1-2N0M0放化疗后肿瘤残留 放化疗综合性治疗后胸腔内复发,LSCLC术后辅助治疗,手术建议进行淋巴结清扫+淋巴结转移评价术后病理为T1-2N0： 补充术后化疗4-6个疗程术后病理为N+： 补充术后放疗+术后化疗（4-6个疗程）,LSCLC术后放疗,术后病理为N+ 手术未进行淋巴结清扫和或淋巴结转移状况评价者手术未进行淋巴结清扫和或淋巴结转移状况评价者,但术前PET检查为阴性者可以不考虑应用术后放疗,LSCLC术后治疗: 建议应用PCI,LSCLC的有关放疗问题 为什么要参与？何时参与？ 放疗范围？ 放疗时间、剂量、分割？ 脑预防性照射（PCI
9、)？,放疗在LSCLC治疗中价值两个Meta-analysis分析： N Engl J Med 1992 327 1618-24 J Clin Oncol 1992 10 890-95 分析了13个随机研究2000余例病人资料应用放疗(4050Gy常规放疗)+化疗较单用化疗者局控率提高 2530，生存率提高56，特别对年轻患者效果更明显。,Pignon et. al. NEJM 327:1618-24, 1992,放疗何时参与LSCLC化放综合治疗中？,放疗参与早晚对治疗可能存在的影响： 早期参与：1）降低化疗和或放疗的细胞耐受性 2）能杀灭化疗耐受细胞，降低远处转移 3）降低肿瘤细胞加速再增
10、殖 晚期参与：1）能减少照射范围，降低治疗副反应 2）使部分病人起初无法应用局部治疗者 转变成可进行局部治疗 3）能避免化疗程中出现肿瘤进展者行放疗,放疗何时参与LSCLC化放综合治疗中？,化疗何时参与LSCLC治疗临床III期研究,A Meta-Analysis Evaluating the Timing of Thoracic Radiation Therapy in Combined Modality Therapy for Limited-Stage Small Cell Lung Cancer,目的：对于LSCLC综合治疗，应用Meta方法分析放疗参与早晚对治疗疗效的影响定义：早期-
11、首程化疗后9周内； 晚期-首程化疗后9周后 1985年起，7项临床III期研究，1524例患者进入本研究。,JCO 2004 22(23) 4837-45,结果,结论1、早期应用放疗较晚期应用为好，尤其是对近期生存2、对超分割组或以铂类为基础化疗组的亚组分析：放疗早期参与对疗效提高更明显。,The Oncologist 2004;9:665-672,初步结论： 早期放疗和同步应用以EP方案为主的化疗将有助于提高局限期患者的生存疗效。,JCO 2006 24(7)1057-63,进入研究的资料：,结果：,结论：对于局限期小细胞肺癌放疗距离第1次化疗时间短的患者5年生存率高。,目的：对于LDSCL
12、C，评价放疗何时参与能提高患者生存疗效。材料和方法：根据Cochrane Collaboration Guidelines和世界上所开展的比较不同放疗何时参与LDSCLC治疗随机对照研究。化疗开始后30天内放疗参与为放疗早期参与组。结果: 7项临床研究符合入组标准。 两组总生存两组生存疗效无显著差异性。 在低化疗剂量强度组：两组生存疗效无差异。 在含铂治疗组：早期参与组提高了2年5年生存率。、 （尤其在放疗疗程时间短于30天组）结论：在含铂治疗组尤其放疗疗程短于30天组早期放疗组提高了2年、5年生存疗效。,Cancer Treatment Reviews (2007) 33, 461473,放
13、疗布野,淋巴引流区域预防性放疗？ 化疗应用后是按照化疗前还是化疗后肿瘤体积来确定放疗范围？,传统的布野：原发病灶外2cm 双侧肺门 胸廓入口到隆突下的纵隔 双锁骨上,野内复发,胸腔内复发,IJROBP2004 59 943-51,放射野：（按化疗后） AP/PA： 原发灶+同侧肺门+纵隔+双锁骨上斜野：若锁骨上无病灶不包括，余同。对侧肺门不预防性放疗,RTOG加速超分割治疗LSCLC临床研究Turrisi 资料(N Eng J M 1999 340 265-71)放疗布野：CT上所显示的肿瘤病灶 同侧肺门 双侧上纵隔（胸廓入口到隆突下区） 对侧肺门，双锁骨不行预防性放疗,放疗布野： GTV：
14、残存的肿瘤和累及的淋巴结（包括化疗前，后）。 CTV1: GTV+同侧肺门+3,4,7站淋巴结（右侧肺） GTV+同侧肺门+3,4,5,6,7站淋巴结（左侧肺） CTV2: GTV+同侧肺门（CTV1 44Gy完成后）结果： 11例患者出现复发 1例出现在放射野外但在化疗前肿瘤范围内 10例出现在70Gy高剂量的体积内而不在44Gy体积内 IJROBP 2004 59 460-8,治疗方法：,化疗：泰素 200mg/m2卡铂 AUC 5Vp16 100mg/d*5天放疗： 累及野 45Gy/25次/5周,British Journal of Cancer (2006) 94, 625 630,
15、治疗失败情况： 局部复发 6例均位于野内 远处转移 19例（13例在脑）,BJC 2006 94 625 630,结果： 1） 取得CR者： 加上胸腔放疗显著降低肿瘤复发，但对生存无影响。 2）PR 或SD 按照化疗前后的肿瘤体积设野生存率无区别。 化疗前 化疗后 中位生存期 51周 46周 P=0.76,57例LSCLC治疗失败原因分析,注： 远处转移占绝大多数 区域性复发中70%发生在放射野内， 30%在野外,本院资料： 仅照射化疗后残留病灶和累及的淋巴结,淋巴结转移诊断标准: 短径=1cm按照化疗前淋巴结转移区域和化疗后所显示相应区域解剖结构来勾画靶区化疗达到完全缓解仍建议放疗参与,布野
16、为化疗前的区域和化疗后所显示该区域的解剖结构,LSCLC治疗中放疗方法改进：必要性1) 常规放疗45-50Gy后仍有半数以上患者出现复发) 疗程缩短的必要性) 分割剂量需降低：肿瘤杀灭效应未降低 可保护正常肺组织 4）提高放疗物理总剂量目前认为：SCLC是加速超分割治疗的良好肿瘤模型,RTOG加速超分割治疗LSCLC临床研究Turrisi 资料(N Eng J M 1999 340 265-71)治疗方案： 化疗:EP（Vp16 120mg/m2 D1-3,DDP 60mg/m2 D1)4周期 胸部放疗：次日，1.5Gy/次，45Gy30次/3周 1次/日，1.8Gy/次，45Gy/25次/5
17、周 放疗在第一周期化疗应用时同步应用 脑预防性放疗（PCI): 化放疗综合性治疗后取得CR者，予PCI，25Gy/10次,381例可评价疗效：,年生存率: 加速组(196例)26%; 常规组(185例)16% P=0.04,分段超分割治疗疗效报道（ IJROBP 2004 59 943-51）,310例经诱导化疗后261例无进展被随机分为分段超分割（130例）和常规分割放疗组（131例）,结果：,IJROBP 2004 59 460-8,IJROBP 2004 59 460-8,LSCLC正在从事的剂量学研究,LSCLC脑预防性照射问题 1）脑转移亚临床灶存在可能性高： 待确诊时，10-20%
18、已存在脑转移2）局限性SCLC疗效提高长期生存后脑转移提高： 50能获得CR，5年生存率为20左右， 长期生存者50%出现脑转移。3）脑转移严重影响患者生存和生存质量 出现脑转移既使采用治疗，中位生存期：1.5-4.5月 脑转移常伴有严重症状而需要住院治疗。,本院57例LSCLC治疗失败的原因,注： 远处转移占绝大多数（86%） 远处转移中脑转移占70% 脑转移中76%不伴有其它部位转移,主张应用PCI的理由： 1) PCI能降低脑转移率 2) PCI能提高生存率为1015，目前的临床III期研 究的样本不足以发现如此大的差异。 3) PCI后脑会有放射后期放射损伤，但可通过改变时 间剂量分割
19、来降低。 反对应用PCI的理由：1) 在大样本的尸检材料中： 单纯脑部复发仅占3%。2) PCI有后期放射副作用。3) 在目前能得到的临床III期研究中未见生存疗效提高。4) 是否存在血脑屏障有争论。,Gregor 314例 LSCLC随机分为PCI和无PCI两组40%的PCI病人接受了30Gy/10次其余的从8Gy/次到36Gy/18次不等2年随访PCI组脑转移率29%，对照组52% (p=0.0002)36Gy/18次的病人脑转移率减少尤为明显对接受和未接受PCI的病人进行神经精神测试,未发现治疗引起的神经和精神损害 Eur J Cancer 1997;33:17528.,中枢神经系统影像
20、学异常增多没有发现明显中枢神经系统功能异常 Ann Oncol 2002 13:74854,法国两项同时进行的临床试验(PCI185和PCI88)505例SCLC 化疗后肿瘤全消病人随机分组到PCI和无PCI(对照)PCI：24Gy/8次 脑转移 单一脑转移 2年生存率PCI 40% 39% 31%无PCI 59% 57% 27% p0.001 p0.0001 p=0.01,Meta分析包括了7项临床随机对照试验,987例PCI使死亡率降低了16%3年生存率由15%提高到21%倾向1.不建议对所有LSCLC病人均作PCI2.化疗和放疗后达到肿瘤全消,建议作PCI 放疗剂量为25Gy/10次,2
21、周 NEJM 1999 341(7) 476-84,PCI的时间（回顾性分析）,Lee等： 诱导化疗5-6个疗程行PCI的脑转移率显著高于诱导化疗2-3个疗程后。Suwinski等：若PCI开始在诱导化疗后60天以上进行 在剂量效应曲线上阈值增加20Gy Lee et al: IJROBP 1987 13 697-704 Suwinski et al: IJROBP 1998 40 797-806,PCI最佳开始时间诱导化放疗综合性治疗后评价治疗反应性取得CR或显著PR（诱导化疗后6个月内）,PCI 使用依据（Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 50 309-1
22、6) 近期完成的六项临床随机研究 （经治疗后取得CR患者） 六项中有四项结果显示： PCI提高了无瘤生存率和总生存率,PCI 治疗的共识,对经治疗后取得CR成人患者，建议应用PCI。PCI方法： 25-36Gy, 1.8-2.0Gy/次，或与之等效生物剂量。 常用剂量：30Gy/15次，36Gy/18次，25Gy/10次PCI开始最佳时间尚未确定，多倾向于在化疗结束后尽可能早进行。短期随访资料显示：PCI不会产生显著的神经系统后遗症。短期随访资料显示PCI不会影响患者生活质量，但对长期生存患者是否会有影响有待进一步观察。,广泛期SCLC的 PCI,结论： PCI降低了脑转移率延长了患者无病生存
23、期,目的：观察对化疗有效患者脑预防性放疗价值（III期）材料和方法：4-6个疗程化疗有效者末次化疗与脑预防性照射随机分组时间短于5周。放疗方法： 20Gy/5-8次 24Gy/12次，,25Gy/10次，30Gy/10-12次,NEJM 2007 357 664-72,NCCN SCLC Guidelines 2008版修订处,分期检查中,若已经行PET检查,则骨扫描为选择性项目在治疗方法选择中考虑到ECOG评分对治疗方法选择影响对于广泛期SCLC,经诱导治疗后CT显示原来病灶达到完全缓解,或残存疤痕组织或肿瘤缩小到=10%,PCI 治疗证据2B上升到1.放射治疗技术建议采用 3DCRT.,复
24、旦大学肿瘤医院治疗方案,治疗方案,诱导化疗2个疗程，首次化疗开始后30天内开始放疗， VP16 60mg/m2 IV D14； DDP 25mg/m2 IV D13；q21d 或 VP16 60mg/m2 IV D14； 卡铂 AUC 5 D1； q21d 放疗剂量50-55 Gy/22 Fx (CR者可考虑50Gy)。放疗结束后2周内开始 辅助化疗脑预防性照射（PCI） PCI开始时间：第4或6次化疗结束后1个月内 PCI前提条件：肿瘤达CR或接近CR PCI剂量 25Gy/10次/2周,对LSCLC治疗的建议,局限期SCLC需要接受化放综合治疗，放疗和化疗同时进行一线化疗DDP+VP16
25、4-6疗程,维持化疗没有明显益处放疗：45Gy/30次，3周 或70Gy/35次，7周（次选）放疗应在化疗1-2个周期时期同步参与放疗布野可以缩小，最佳放疗布野范围尚未确定PCI方法： 25-36Gy, 1.8-2.0Gy/次，或与之等效生物剂量。 常用剂量：30Gy/15次，36Gy/18次，25Gy/10次手术对早期（T1-2N0M0）患者作用较确切,LSCLC未来研究方向,最佳胸部放疗方法（放疗总剂量，时间剂量分割，放疗布野）。脑预防性放疗合理剂量,热烈欢迎参加,第六届全国肿瘤放疗及综合治疗会议时间： 2008年6月18-20日地点：安徽省黄山市主办：上海医学会肿瘤放疗专业委员会 复旦大学附属肿瘤医院协办：安徽省医学会肿瘤放疗专业委员会,
