1、抗凝相关性脑出血的诊疗进展,OAT-ICH,流行病学病理生理学治疗,流行病学,脑出血的发生率（10万人年） 西方国家为10-20; 亚洲和非洲国家:26-60 美国7万人,中国30万人死亡率高:30-50%; 病因复杂,OAT-ICH的发生率,占所有卒中的发生率-（10万人年）美国每年有-患者OAT者ICH的发生率是未接受OAT者的7-10倍。英国的一项调查显示，在过去的25年中，随着高血压的广泛有效防治，高血压性脑出血的发生率明显下降，但75岁以上老年人群脑出血总数有所增加，其原因部分是由于抗凝抗栓药物，部分是血管淀粉样病变（图1）,房颤是老年人常见病之一,.,OAT-ICH死亡率高,病理生
2、理学,观点一：和SICH潜在病因相同，仅是加重因素,即可以使无症状性脑出血临床化,其证据有：梯度回旋显示微出血可见于神经功能学正常的患者(尤其是高血压和脑血管病患者). 而且检出率与年龄和高血压明显相关血管淀粉样变性常见于岁以上的老年人中 ，而且是老年人SICH最主要的危险因素高龄和脑血管淀粉样变性也是接受抗凝治疗患者发生脑叶出血的重要原因提示，SICH和有共同的内在病因 SICH和病变部位相似4 (European Atrial Fibrillation Trial ）和（Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial）显示，有潜在脑血管病者发生
3、的风险明显增加而且发现，白质损害(“白质变性”)是SICH独立危险因素,(Hart RG, et al. what causes intracerebral hemorrhage during wafarin therapy? Neu 2000:55:907-908),观点二：OAT是ICH的直接病因,证据: 1 尽管大多数OAT-ICH患者PT-INR在治疗范围内,当抗凝作用越强,OAT-ICH风险越高； 2 可服抗凝药可以干扰VK依赖性凝血因子的合成.,凝血过程,抗凝药物,抗凝强度和的关系,发生时, 大多数患者凝血酶元时间（）均在治疗范围内.抗凝强度越大，发生率越高发生时延长的程度可以预测
4、血肿的扩大，功能预后和死亡率大于时, 患者死亡率高达,OATICH血肿扩大,ICH是一个动态过程SICH发病早期血肿扩大发生率约40，约46SICH可见造影剂外渗现象（提示可能持续出血）。OTAICH血肿扩大确切的发生率和发生时间尚不清楚，但因OATICH持续存在凝血病变，故血肿扩大发生率更常见，且持续时间更久： 证据： 一组47例OATICH临床分析，发现28患者在发病24小时内出现血肿扩大。该研究中，病人接受了VK，新鲜干冷血浆（fresh frozen plasma FFP）和凝血酶元复合提取物（prothromlin complex concentrates PCC）治疗。 另一组研究
5、显示，未接受OAT治疗者7天内血肿扩大发生率为10（9/57），而OAT治疗者为54。,OATICH血肿周围水肿,ISCH研究提示，血肿周围缺血作用很小OATICH上尚缺乏类似的研究。理论上，止血药物（如rFVa），可以增加局部凝血酶的形成，从而加重脑水肿，但SICH临床试验未见到类似的情况。,临床诊断和表现,华法令相关性ICH的平均发病年龄为70岁。抗凝治疗患者出现局灶性神经病学体征，尤其是伴有头痛、恶心、呕吐、昏睡（obtundation）和血压升高，需要做急诊ICH评估。症状出现突然（即卒中样发病）。约半数患者在发病后1224小时血肿逐渐扩大，同时神经功能缺损加重。华法令相关性ICH中，
6、血肿扩大常见于发病后612小时，但SICH中甚少。华法令相关性ICH的出血分布与ISCH相似，可累及小脑、脑叶、深部白质、基底节区。CT能立即显现脑出血，表现为高密度区。INR特别长的患者中，血肿周围有暗带（推测是未凝血），提示活性出血。特殊梯度回旋MRI对脑出血的敏感度很高。大血肿（大于50ML），破入脑室和中线移位者预后较差。,治 疗,治疗策略 SICH+止血,纠正抗凝血药物的作用,主要目的：限制继续出血和血肿扩大。方法： 新鲜干冷血浆（fresh frozen plasma ，FFP）和凝血酶元复合提取物（prothromlin complex concentrates PCC）和rFV
7、a。评价：目前尚缺乏相关治疗疗效的随机临床试验。,VK,一般使用方法：510mg iv q12h，总量25mg。输入速度1mg/min。（可用5右旋糖酐或生理盐水稀释）。起效更慢且疗效更不可靠。单用VK通常不能有效地纠正OAT患者的INR，而且至少需26小时（通常24小时）才能起效。因此，通常需与凝血因子联用（如，因子联用4860小时，因子56小时，因子2024小时，因子2448小时）。主要不良反应是过敏反应，但发生率约为3/万次。,FFP （Fresh Frozen Plasma）,FFP含有所有的凝血因子。理论上1mlFFP/Kg可增加凝血因子12国际单位（1U/dL）。治疗大量出血时，通
8、常需用1015ml/Kg血浆。问题: 治疗容量大, 需要快速输液，可带来循环过载的风险，因此心功能不全的病人不适用。 其他的副作用，如输液相关性肺损伤、血源性感染、枸橼酸中毒和过敏反应等。 使用FFP前需作相关试验和融化,凝血酶元复合提取物（PPC）,PPC（又名因子浓缩物）被欧洲推荐用于治疗华法令相关性ICH。PPC主要含有因子、和凝血酶元以及蛋白C,蛋白S和Z。1IU/Kg因子可提高1IU/dL的血浆。剂量：PPC剂量依体重、INR延长的程度和矫正目标水平而定。通常剂量25501U/Kg。首剂5001000IU，速度输入25IU/min以下，然后以25IU/min以下维持。对华法令相关性I
9、CH而言，推荐INR目标值1.2（以下）。首剂后30min应做INR检查，如不正常再输入一次PCC。主要副作用是，诱发血栓形成和DIC。有人建议同时使用小剂量低分子肝素，以减少血栓并发症。PPC纠正INR的速度明显快于FFP 。不需要兼容试验和融化,重组因素a（rFa）,rFa是治疗血友病的出血的有效药物。近来研究显示，SICH4小时内使用rFa可减慢血肿扩大速度，减少死亡率，改善90天功能预后。但治疗组缺血事件（如缺血性卒中和缺血性心脏病）有所增加。,rFa治疗OATICH的报道极少。目前认为rFa仅能暂时性纠正华发令引起的VII因子缺陷，而不能替代口服Vk拮抗药物引起的其他凝血因子缺陷。而
10、且，rFa半衰期短（2.5小时）。因此需重复注射（除外与Vk和FFP联用）。目前尚无rFa与PPC对比研究，但rFa半衰期短，因此发生血栓事件的概率要小于PPC。,rFa治疗OATICH可能的优势：1) 在血管损伤部位迅速起效; 2) 治疗容积小，疗效好且安全。,目前无OATICH的标准化治疗指南,英国血液病学标准化委员会推荐： VK5mg静注或口服。PCC 50U/Kg iv; FFP 15ml/Kg iv。 英国北部血液病协作组公布的指南: PCC减少至30 U /Kg。 美国胸科协会推荐: Vk10mg iv 和 PPC，未明确PCC用量。 澳洲血栓和止血协会建议: VK510mg iv
11、，PCC 2550IU/Kg ，FFP150300ml。 并推荐PCC和FPP联用。,小 结,一般推荐PCC+ VK10mg FFP效用难以预测,而且用量容积很大，有限使用 rFa有前景但目前还未得到FDA批准。,血肿清除和血压控制,尚未肯定抗凝治疗期间基底节和脑叶出血手术治疗的效果。 由于华法令相关性ICH的死亡率很高。因此，对于特定的病人在纠正凝血障碍后，应考虑手术治疗。,有关”高血压导致血肿扩大，或降低血压引起血肿周围组织缺血” 存在较大的争议。 SICH指南中推荐靶血压水平是平均动脉压130mmHg。 专家推荐急性期收缩压应维持在180mmHg下。抗凝相关性ICH研究提示，急性期血压不
12、是1月或6月死亡率的预测因子。,几个特殊问题,再出血 目前缺乏相关研究。在一些小样本的研究中，发现OATICH的瓣膜病患者，以后接受抗凝治疗期间再出血的发生率很低（3/年）。年青人心脏瓣膜病抗凝期间自发出血的绝对风险小于老年房颤患者。有脑梗，白质病变或临床无症状性微出血可能有助于预测ICH的再发。 老年非瓣膜病变性房颤病人缺血性卒中一级预防，抗凝期间自发ICH的风险可能高于受益。而对于心瓣膜病人群中或房颤的二级预防，无抗凝剂状态下的血栓栓塞风险明显增加，因此，风险评估倾向于重新启用抗凝。阿司匹林或其它抗血小板聚集药物联用抗凝剂很可能增加再发ICH的风险，因此应避免使用。,如果需要，应何时再启用
13、抗凝治疗,目前尚缺乏相关的大型研究。应根据颅内出血是否完全停止，血栓栓塞的预测风险和ICH的可能病理生理学而定。这些决定了再出血的风险。一般建议，一旦INR纠正到正常范围，ICH48后就可能开始使用低分子肝素（皮下）或肝素。对于需要恢复抗凝的病人，在ICH 714天再使用华法令也是安全的。,对血栓检查风险极少的病人，也可不恢复抗凝治疗，而仅予以空气压迫装置以防静脉血栓。,未解决的问题,治疗时间窗SICH研究显示，发病4小时内血肿明显扩大，因此，止血治疗的时间窗被定为4小时。在OATICH研究中，血肿扩大的自然过程可能延长，大约2448小时，提示在24小时以上的OATICH患者仍可能从治疗中获益
14、。剂量方式在SICH早期使用有效的止血剂可以加速纤维蛋白血凝块的形成，（可以阻止出血）。此时，单剂即有效。但是在OATICH中，潜在的凝血障碍需要较大剂量或更高剂量。抗凝作用替换期间的止血检测PT-INR被用于调节OAT以及监护纠正抗凝治疗的效果。该检查对因子、，凝血酶元水平的降低很敏感，但对因子水平降低不敏感。因此，INR可能已经正常，但病人仍有可能进一步出血的风险。用INR检测rFa治疗患者也有问题。rFa药理学剂量可以降低INR，但不影响其它凝血因子水平。因此，检测逆转抗凝作用时，应当小心解释INR值。INR可能不反应VK依赖性凝血因子的真实水平。血栓弹力图可部分反映凝血状态。但仍需要更
15、大资料支持。,结 论,随着老年人越来越多的使用抗凝剂，抗凝剂带来的医源性问题华法令相关性ICH越来越多。目前对OATICH的认识远不及SICH。OATICH疗时间窗和SICH不同，OATICH持续出血的血肿扩大的时程可能更长。尽管ICH是OAT最严重的并发症，但缺乏标准化治疗指南。多数学者同意，应立即纠正抗凝状态。方法各异(FFP,PCC,rFa,均与Vk联用）。OATICH病人发生血栓栓塞的概率高于SICH，这使得急性期治疗和维持INR正常的治疗时程复杂化。多数专家同意在OATICH稳定后510天内恢复华法令治疗。急需要对照性的临床试验研究,以阐明药物选择、药物剂量、用药时间、副作用风险（血栓栓塞），理想的检测方法，急性干扰费效等均问题。,REF,
