1、第26章治疗充血性心力衰竭的药物Drugs Used in Congestive Heart Failure,充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF ) 是一种多原因造成的心功能不全的表现，此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征。,概述,心 肌 病 变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药）,（正性肌力药物） (ACEI),病理环节,心肌收缩力减弱：常见于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。 前负荷增加 后负荷增加 左室舒张期顺应性减退,即心脏收缩前所承受的负荷增加，当超过
2、一定限度时心肌收缩力下降以至心排血量降低。,即心脏收缩排血时所承受的负荷增加。,即左室舒张充盈时的扩张能力减退。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。,药物治疗原则,增强心肌收缩力；舒张静脉血管及排钠利尿减少血容量，减轻心脏前负荷；舒张阻力血管，降低外周阻力，以减轻心脏后负荷。,药物作用环节及分类：1. 正性肌力药物 1）强心苷类 caidiac glycosides: 地高辛，2）非苷类正性肌力药物： 磷酸二酯酶抑制剂：米力农, 维司力农； -受体激动药：多巴酚丁胺2 . 减负荷药物 1） 血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦 2） -受体阻断药: 美托洛尔 3）利尿药 4）其它扩
3、张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类（NO供体药）3.逆转心肌重构肥厚药: ACEI:卡托普利等,（一）强心苷（甙） cardiac glycoside 【来源】来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin,中效类), 洋地黄毒苷(digitoxin，慢效类)及毛花苷丙(cedilanide，速效类)。,一、正性肌力药物,甾核,内酯环,三分子洋地黄毒糖,地高辛的化学结构,苷元( 配基 ),强心苷,不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物 羟基 吸收率 蛋白结合 肝肠循环 生物转化 肾排出 血浆 (
4、%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336h 毛花苷丙 多个 2040 5 少 极少 90100 33h毒毛花苷K 多个 25 5 少 0 90100 1219h,强心苷,【药理作用】 1、对心脏的作用（1）正性肌力作用（ 加强心肌收缩力），特点： 1) 加快心肌收缩速度, 缩短收缩期: 相对延长舒张期 2) 降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率)对CHF心脏收缩力 耗氧量; 心排血量心室内残余血量心室容积室壁张力 耗氧量; 心率耗氧量 总耗氧量
5、 3) 增加心输出量:,强心苷,（2）负性频率作用 (减慢心率) 治疗量： 对CHF心脏： 1.心肌收缩力窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经 窦房结自律性 心率 2. 增加心肌对迷走神经的敏感性中毒量：兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常,强心苷,（3）对心肌传导组织的影响：（治疗量）1)心房肌：传导加快 迷走神经兴奋性促K+外流心房肌静息电位加大零相除极速度心房传导速度2)房室结:传导减慢 迷走神经兴奋性Ca2+内流传导3)浦氏纤维:传导减慢 （直接作用） 中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位(负值变小)浦氏纤维自律性 室性心动过速,强心苷,2、对神经系统的作用： 1
6、）交感-副交感神经系统： 治疗量: 负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周心率 ； 中毒量：兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常 2）中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区呕吐; 3）严重中毒：兴奋中枢神经行为或精神失常,谵妄,惊厥。3、利尿作用： 正性肌力作用肾血流量-肾小球滤过功能 抑制肾小管Na-K-ATP酶肾小管对Na+重吸收,强心苷,【作用机制】 抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶 (1)细胞内Na+Na+-Ca2+ 双向交换机制Na+外流,Ca2+内流 细胞内Ca2+-收缩力(2)细胞内K+(中毒量)：K+外流最大舒张电位(负值变小） 与阈电位距离变小心肌细胞自律性 细胞内严重失K+
7、 静息膜电位变小零相除极速度变慢- -传导变慢,ATP,Na,Ca2,Na,Na,Na,K,K,Ca2,Free Ca2+,心肌收缩力,强心苷,【临床应用】 一、慢性心功能不全（CHF）：1.伴有心房纤颤,疗效最好；2.心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全) 疗效良好； 3.心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致） 疗效较差；4.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液） 效差，甚至无效。,强心苷,二、心律失常：（快速型室上性） 1 、心房纤颤：400-650 次/分, 强心苷: 兴奋迷走神经负性频率作用房室传导房室结中
8、隐匿性传导心室率 2、心房扑动：320-360次/分, 强心苷:心房传导加快心房有效不应期(ERP)使扑动变为颤动隐匿性传导心室率； 3、室上性阵发性心动过速,【毒性反应】（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%） 1胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现）， -兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾； - 注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。 2中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。 3心毒性反应：（最严重的毒性反应）,1) 快速性心律失常：室性早搏：房室结性心动过速，室性
9、心动过速，甚至室颤。停药指征之一。发生机制： Na+-K+-ATP酶抑制心肌细胞严重失钾 膜静息电位或最大舒张电位变小（负值变小）接近阈电位，易被激动自律性 Ca2+ 内流引起后去极，触发活动异位节律点自律性 2) 房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制心肌细胞严重失钾静息膜电位变小 （负值变小）零相斜率 传导速度 3)窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。 心率 3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药； 3注意药物相互作用： .奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛合用时减少地高辛用量30-50%。 .排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； .钙
10、拮抗剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌 减量50% .拟肾上腺素药：提高心肌自律性对强心苷敏感性毒性; .肝药酶诱导剂，消胆胺类树脂：血药浓度,磷酸二酯酶抑制剂： 米力农 milrinone，维司力农 vesnarinone机制：抑制心血管内磷酸二酯酶活性cAMP降解-兼具正性肌力与舒张血管作用。特点：（1）起效快，维持短，长期疗效不佳，； （2）不良反应重： （3）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药.,（二）非强心苷类正性肌力药物,Ca2,Ca2,内Ca2释放,Free Ca2+,心肌收缩,-R,cAMP ATP,AMP,PK(inactive),PK,P,非强心苷类正性肌力药物,-受体激动
11、药： 多巴酚丁胺(dobutamine)，异波巴胺（ibopamine）机制：心脏 1-受体-正性肌力作用心输出量 血管2-受体-血管扩张外周阻力-后负荷特点：1.口服吸收差，作用维持短； 2. 易致心悸，心律失常 3. 用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法,血管紧张素 I 转化酶抑制剂(ACEI)： 卡托普利（captopril），依那普利（enalapril）,【治疗CHF的作用机制】1、抑制血管紧张素（AngI）转化酶（ACE）的活性：抑制ACE活性AngI向AngII转化减少缓激肽降解促进NO(抗生长,抗细胞有丝分裂)和PGI2的生成;降低血中儿茶酚胺、加压素及ET1等血管收缩物质的含量
12、。2、对血流动力学影响：扩张血管，心输出量3、抑制心肌及血管的肥厚、增生,二、血管紧张素系统抑制剂,肝,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,醛固酮,血管收缩,心室/主动脉肥厚,水钠潴留,外周阻力增加,降低顺应性,ACE,激肽原,缓激肽,失活肽,PGI2,NO,(-),【逆转重构肥厚的机制】1、ACEI AngII 细胞内DNA,RNA含量 蛋白质合成促生长作用2、ACEI AngII 原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达 细胞生长增殖 【治疗CHF特点】1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好2、缓解症状,血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI),三、-受体阻断药：美托洛尔 metop
13、rolol ， 机制:1）上调-R数量，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性； 2）拮抗交感神经活性增高所致缩血管作用。 特点:1）具负性肌力作用，故须从小量开始，并与强心苷合用； 2）主要用于扩张性心肌病所致心衰。,扩血管药（减后负荷药） 机制：（1）舒张静脉（容量血管）-静脉回心血量前负荷 -左室舒张末压缓解肺淤血症状； （2）舒张小动脉（阻力血管）-外周阻力后负荷 -心输出量增加动脉供血；特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳；（2）不良反应亦多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。利尿药（减前负荷药） 主要用于轻度或中度心衰患者，尤其适于左心室舒张期充盈压升高（即前负荷升高）的心率不快易发生强心苷中毒的病例。,思考题 1. 治疗CHF的药物有哪几类？为什么它们能发挥治疗效应？2. 强心苷的临床应用和药理学作用机制?3.为什么强心苷容易产生中毒?它不良反应是什么？如何防治？,
