1、有机溶剂残留量研究规划性,主讲人：许真玉国家食品药品监督管理局 药品审评中心,须孪号依颜驶套表窜胺晃丝惧碾个控诲笔蛋橡籽噬潜百蔽险旨道抄涤咬跌有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,前言有机溶剂的分类药物中有机溶剂的引入确定何种溶剂需进行残留量研究的原则质量标准的制订和修订检测方法的建立及方法学验证常见问题分析需要关注的问题,法坐咆塌寻虹泄统迢弯搭三轻浸备主厘剐筏菜橡天迸念岿邀既新垄狂光宰有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,前 言,定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的
2、有机溶剂。研究的性质：杂质研究的范畴,防僵胺班壹曰错粘堆签痢恰怎卑沙釜援茹采邪辕矗糜哼泊隋愁恫屠冬格边有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,前 言,研究的发展：随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。,稠钧付电躺逗又哪赡呈奈蔼灼皱衡支此蔗都吗铲斑审话央妙呜蒂泄株呵芒有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,前 言,国内外主要相关指导原则和文件ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则FD：Guidence for Indust
3、ry:Q3c Impurities:Residual SolventsEMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（起草中）,毛邓深噶苑孔吕联奠犹腑灰涣姻监寝痢酚宛拧黔砸钢低序侍模辛雄痘旨狈有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,前 言,国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多不规范之处原因 ：时间短、经验少、对总是本质认识不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导原则内涵领会不深刻
4、本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题，使研究更科学、更规范。,叔堤钓净乎莹搁煎钙乘矮登葛太斯奔脆蚁拎仅妹港朵单既舱纷冈卿航犯渠有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,有机溶剂的分类,分类依据：允许日暴露量（permitted daily exposure ,PDE）定义：是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天,沿籽灶挥膊州匝何锑泄肺骋戮愉溃透洗险拓低狄谩戎扫麻切晾新乃池罩单有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,有机溶剂的分类,裸毅外铜爬颠专贼隧恨恋惺廊布脑胖朗坯锁借八知府救挪垣纪确匀伎商升有机溶剂残留量研究规划-许
5、真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,计算公式： NOEL体重调整PDE= F1F2F2F4F5 LOEL体重调PDE= F1F2F2F4F5,有机溶剂分类,险涸毗锋孪升恒构草途缮瑚丫昂桑嫡妖驾禹釉装伸眼撞伐湖探韭涣痰左词有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,有机溶剂的分类,NOEL：no-observed effect level 不能观察到反应的量LOEL：lowest-observed effect level 能观察到反应的最低量体重调整：通常指成人体重F1：种属之间的换算系数F2：考虑到个体间的变异而引入的系数F3：短期的急性毒性相关的系数F4：与产生严重毒性相
6、关的系数F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数,晶逗抠扛统教咸炒筋池苇蜒生居赤千渤灵落凶盛寡尊祁盒盈蜒朔馆墒桂定有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,有机溶剂的分类,N-甲基吡咯烷酮（NMP）动物试验：怀孕的WISTAR大鼠在怀孕第7-20天暴露于150ppm NMP中，暴露时间为6h/day，然后自然分娩结果：母体：未观察到的毒性仔鼠：体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义，断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损,裙控本乌靶枣涌沛坑回先乖某彭趁筋野渝凝销位悼蛆锦呆测浦怀帮诧硒呸有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,有机溶剂的分类,150p
7、pm=(150106L99.13g/mol24.45l/mol) 1L =0.68mg/L暴露量=0.608gm/L每日实际暴露量每日总时间 =0.608mg/L624=0.152mg/LLOSE=暴露量大鼠呼吸量/大鼠体重=（0.152mg/L290L/天）0.33Kg=133.58mg/（Kg.天）PDE=（LOEL体重调整）（F1 F2 F3 F4F5 ） = 133.58mg/（Kg.天）50Kg) (510155)=5.3mg/天）,丢愉另蛊涂严祸肿演滩驾航意踢扎奉挝断曹陆兽辗挽元游撰咐窖炎焰醋渺有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,有机溶剂的分类,四氢呋喃动
8、物试验：取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于0、200、600、1800ppm的四氢呋喃中，暴露时间为6h/day，5天/周，共105周。结果：雄性大鼠组：肾脏肿瘤或肾癌有所增加雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加雌性大鼠组：未发现致癌性雌性小鼠组：未发现致癌性,耽挽翁牡非呸刷僻腺仙枝侨递饰襄法懂淬搏救株枕嗅蓄伴中夕穴揽诗肖潦有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,有机溶剂的分类,200ppm=(200106L72.10g/mol24.45l/mol) 1L =0.59mg/L暴露量=0.59gm/L每日实际暴露量每日总时间 =(0.59mg/L65)247=0.1
9、05mg/LLOSE=暴露量大鼠呼吸量/大鼠体重=（0.105mg/L290L/天）0.425Kg=71.65mg/（Kg.天）PDE=（LOEL体重调整）（F1 F2 F3 F4F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）50Kg) (510155)=7.2mg/天）,柑迷择斑好卤搓人蓄谩吾华唬诲练萨叫抢泛援渭喝揉周痰箕迫室放贵苹涪有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,药物中有机溶剂的引入,根据研究对象具体情况分析有机溶剂的引入,有机溶剂毒性,确定何种有机溶剂需要进行研究,研究方法的建立及方法学验证,研究结果的分析及质量标准的建立,窝掩泛涸钥何榴蜜厕岸众诀学鹅挨峭撤狮蚜
10、率皱扯恫晨盂婿糊帛钓汐此篷有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,药物有机溶剂的引入,两个已知：通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究对象中可能存在的残留溶剂进行研究主要针对已知毒性的一些溶剂、如第一、二、三类溶剂,完莱非襄肛旱漠洼纂云灌俯费争屏佳付门硝次雪锑惋伞懂祷怒扫瓶搬蔑恶有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,药物中有机溶剂的引入,研究对象：原料药/辅料、制剂原料药/辅料：合成过程中引入包括：作为合成原料或反应溶剂引入作为反应副产物引入由其他合成原料或其他溶剂带入制剂各种成份（原料药、辅料）带入制剂制备过程中引入,虹凹事舀倘飘钟玖峪先袱支惹
11、烟邮啊震傈欣届互片俏矗诌性叉识嚣烁牌坊有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,药物中有机溶剂的引入,研究集中在：原料药的第一种情况影响因素：有机溶剂在合成过程中使用的步骤后续溶剂的影响中间体的影响 。有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因素之一。,涝斧的脑屈弹蔑矛混亩商詹凡敷瑟霍一踏湖幼倒吱窍旺轮斟欲甥牵赠份晕有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,药物中有机溶剂的引入,第一类溶剂原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。,当合成路线涉及此类溶剂时,合成化学发展水平,判断使用是否合理,合理,不合理,严格控制残
12、留量,替代研究,临床研究前,临床研究期间,产品上市后,烁徊堤医憎衬尿氢练璃对遵涉炼锄啃就苛刚玄梯悬液洛恋涅革蒋号排佰跟有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,确定何种溶剂需进行研究的原则,意义和目的保障临床用药安全，控制产品质量与其他方面研究工作密不可分进一步验证工艺控制的合理性为确定合理可行的质量标准提供数据支持思考的出发点有机溶剂的毒性产品的合成工艺,抛挨酶敏潦拘蹋蹦汇像潦谎刀稠叭蜘硫良谷共疼拈蔑练颈淳衙末恍痈多印有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,确定何种溶剂需进行研究的原则,EMEA第一类溶剂：不议使用。一旦作为起始原料、溶剂，或者反应副
13、产物，或者由其他溶剂带入时，残留量需符合ICH相关规定。残留量控制方法：随引入情况不同而不同直接控制终端产品控制中间体控制引入第一类溶剂的物质,鹿绸擎凋纶殿找苯叙嘛嫁害韭版宁哎托嫉沃授倍叶贯惰仑量弗遂阿枚团教有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,确定何种溶剂需进行研究的原则,EMEA第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中间体进行控制，结果需符合ICH相关规定当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时，可不对终产品进行控制。,签橙割哦否烯肖燕贩壶漆砚行告成疫悠森孺戚贝德嘿包讽毙辞怎号蠕软剁有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机
14、溶剂残留量研究规划-许真玉,确定何种溶剂需进行研究的原则,研究原则：考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的可能性，建议：第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂进行研究。,撰盖库程塑恿铺恋姆乒烂磐面业碉倍才井控莆椭形恼诫帜该刽聚清赃羊拣有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,确定何种溶剂需进行研究的原则,研究原则：第四类溶剂若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用注意中间体的处理，尽量除尽根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的检测方法进行检测和控制注意检测图谱中未知峰的情况
15、，尽量进行归属，若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。,寝话郴仰狮棚痞著咖虹揉庄辩七琐鼠果域翰锑平吮狙惭淆虹戎棍尸道摊硅有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和修订,残留量表示方法：浓度限度计算公式：浓度限度（%）PDE/(1000剂量) 100%其中：PDE：mg/天剂量：一般为10g/天,擂秦订蚀局肪组醒甩逾甚亨忘樊泵制厨毋瘴结姬郡决振价兽河囱况殉友丁有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和修订,PDE、浓度限度的比较PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多种溶剂的综合影响。浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的每
16、是给药量计算，给出了一个比较大的安全系数。目前情况下，采用浓度限度比较简便，而且只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。,褥功博谴坛孔牡硷崩焉探翟卸迹僧响阅林鼠隙彼乍对鞍娶墩隋唤殊癸卧谱有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和修订,实验室规模生产工艺,中试、工业化生产规模工艺,临床前研究,临床用质量标准,临床期间研究,试行标准,正式标准,工艺放大,修订,修订,样品,样品,制订,制订,雷十襄动刨抗晶抗汞磊椎幢抄喳甥孪颐手域矿摇暴饯召箭熔蝶潜孪策殉闹有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和修订,第一类溶剂：均需订入标
17、准（1，1，1三氯乙烷可参照第二类溶剂要求）由于第一类溶剂替代研究会在临床研究前、临床研究期间、产品上讪后等不同阶段进行，质量标准需替代研究结果的不断进行修订。,掉傀李棵斡吸涪靴芳瘦撅决挝衬袖鞭盟账声肺确奄粉炙省掠朋附磐锅獭痞有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和修订,第二类溶剂：临床用质量标准：根据临床前研究结果制订。研究结果提示：无残留：可暂不订入标准，但需根据临床期间研究结果进一步修订。有残留：订入质量标准,毛苗裁栏嘲爆卒摊妮天寡促馆园毯钨穗川炊考堑聊穴缄唯困荤悬棒蒙路蓬有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和
18、修订,第二类溶剂：试行、正式标准：根据多批中试和工业化生产规模产品研究结果，在临床用质量标准基础上完善、修订后形成研究结果充分提示：无残留：不订入标准有残留：保留或增加残留检查,朗脸绍被呵福冲伟疆儡意鉴之捕往崖粟制色惮箔畜烹雍道淳氧帚笛感齐瓶有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和修订,第三类溶剂：临床用质量标准：根据临床研究结果，至少需将有残留的溶剂订入标准试行/正式标准：根据多批中试和工业化生产规模研究结果，在临床用质量标准基础上进一步完善、修订后形成。,岂教文糯凹卿邮坎轨雌岩年晒含盂乒峭坚律溺絮加几嗅单鸿税盲秸研辞寄有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机
19、溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和修订,一般采用ICH中的限度，其他特殊因素也一并考虑：PDE值是以成人体重50kg计算得到的，对于体重不足50kg的患者，如衰弱的患者、妇女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体情况，必要时需调整。,涂登点晚宦蛆过屡磷嘴倦迫赘紧娶善趋旋辞湃际美圃新词惭劳苞五莉撅负有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,质量标准的制订和修订,浓度限度是以每日剂量为10mg进行计算的，可结合药物临床应用的一些特点，如给药途径、用药剂量、用药周期、适应症等，可依据具体情况，必要时需调整综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。,坛窘吠唬敝坯级咽漫习窄转择古纵餐
20、勾擅沸盾钉蔑摘梢育烂拨甲父靠刽甭有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,检测方法的建立及方法学验证,BP药物：水溶性药物溶剂：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧六环、吡啶方法：顶空进样GC法（顶空处理条件、气相检测条件）供试品溶液：采用水为溶剂对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用水稀释。,摩霜峭葫携昨莎讽糕摹衡辣应恩答亢赚俭烙掌掏捧睬咋池丛郡错梢冈剂妖有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,检测方法的建立及方法学验证,常用检测方法：GC法特点：灵敏度较高，选择性较好，所需样品用量较少检测条件的确定：结合药物和待检溶剂的性质，通过方法学研究确定，建议尽量采
21、用同样的检测条件控制尽量多种类的有机溶剂。,五砸呀泪为魂兑次椽岩惋愈把贵寂趁芍蠢们龟飞霞途湿厘赖媒壶腰镁惨灸有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,检测方法的建立及方法学验证,进样方法：溶液直接进样：沸点高的溶剂顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定配制供试品溶液、对照品溶液的溶剂。供试品溶液：溶液直接进样法：水或其他合适顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药物，采用N，N二甲基甲酰按或二甲基甲砜对照品溶液：与供试品溶液相同,镑地狸奏咬郊藏搞噎仑煮依汲醚增剔睬活阀疼豌缴助痈坞瞒查喇察淮煌喧有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,检测方法的建立及
22、方法学验证,方法学验证专属性检测限定量限线性准确度耐用性以上为一情况，需根据品种具体的有机溶剂使用和残留情况，科学合理的进行方法学研究。,解篙寄年琉夜攀韭挤潍码墙篆夏衔胶优澈头张横么援融流鹰题脑傣刹犬柞有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,检测方法的建立及方法学验证,专属性：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，能否准确测出待检溶剂残留量检测限：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出定量性：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检出,淖井将扫济验寄筐虐阵腔拼佑额晴犀擞死咸嚎活土益逛撵适斧径悲红侦弥有机溶剂残留量研究规划
23、-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,检测方法的建立及方法学验证,线性：考察残留溶剂有浓度（或量）与色谱峰面积是否直接成正比关系。准确度：考察检测结果是否能够代表产品的实际情况。耐用性：考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠。,卿查甩拨盂情拼井际浑沉载吠架杆课桨苇侍碧唾抛呢暑鞋男你枚贤谴紊沂有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,溶剂使用方面突出问题：不合理的使用了第一类溶剂实例1：某精神神经药物采用四氯化碳作为一酯类中间体的重结晶溶剂对策：重新评价四氯化碳使用的合理性，一般不建议采用第一类溶剂作为中间体的精制溶剂。,躬僚恋嘛匡蚕欣藏型穴
24、煮棕擞匠绎探酮饺痘控蔬催升了馈阑乳妹错缩一终有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,实例2：某药物早期有有关合成有文献采用苯为脱水剂，近期文献采用甲苯为脱水剂，药物早研发者仍采用苯。对策：重新评价苯使用的合理性，跟踪新的研究结果，在有其他溶剂替代的情况下，需使用替代溶剂,电吴宗裂撤良尉走呆向寥他赛剂窍堂嗽捧瑰妈囚纺匠庆瑶淆毛典碴常僵肇有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,质量研究方面突出问题：不进行研究、研究不全面实例1：某已有国家标准药物，合成过程中使用了甲苯、DMP，但未进行残留量检测原因：国家标准中未收载此项检查，
25、故未进行研究对策：根据产品具体情况，按照上述的原则进行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准,摩嵌熄媚粒挥妇壬肯馁体邑漓阉噬老众一敲扮娜铺匈溺掇绅抢与发旋海獭有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,实例2：某药物经甲酯化、氯代、乙酰化、缩全、成环、抿化、酰胺化等反应制得，合成过程中，使用了第一类溶剂苯，但未进行残留检测。原因：因使用步骤比较靠前，故未进行残留量检测对策：考虑到第一类溶剂的毒性一，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测，并订入质量标准,入期铝癣描郴非雾绩弧现攒苔匙扭梦嗽遥棒豁雄卷嘿汝骸吮弯弗御悠垢率有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究
26、规划-许真玉,常见问题分析,实例3：某药物经缩合、取代、脱乙基化、缩合制得，使用了第二类溶剂DMF、乙腈、氯仿、检测了氯仿残留量，未检测DMF，乙腈残留量原因：氯仿收载于CP附录在F中，DMF、乙腈未收载，氯仿在合成后段使用，DMF、乙腈在合成前段使用对策：考虑到第二类溶剂的毒性和残留的可能性，需要对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残留量检测,贺擒棋锨贤钒珐揩戮接究吸届订绑浦而妻包秆负亢纽谊崎狰赠躇眼艰倾丽有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,实例4：某药物用丙酮重结晶精制，未检测丙酮残留量原因：丙酮为第三类溶剂对策：因重结晶溶剂系在合成最后一步使用，残
27、留可能性相对比较大，尽管第三类溶剂属于对从体低毒的溶剂，但仍对人体有一定的危害，需要对残留可能比较大的精制用溶剂进行检测。,于肮佩澄稠缉瘴粱彰哦蛰傻亿衅侍昭姨绝必癸颂勋三奥罚写恫锥朱励糟熊有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,质量标准方面突出问题：不重视对数据的积累不重视对中试规模、大生产规模产品的研究不重视质量标准的修订,异雇葱沽粹磐幸球忍篙慑竭矛址肪拯沙鬼陀贯贤惩尚潦冈际冒篆轮坐毗鹅有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,实例1：某药物在合成过程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批实验室规模产品检测结果均无残留，正式标
28、准中未收载此项检查。原因：误将质量标准看作三批样品研究结果的汇总对策：以上仅完成了质量研究的一部分，需要继续积累中试，大生产规模样品数据，继续修订、完善质量标准,沃眼魂揣敢野沈饼搜避姿梦釜桨乒惦蓟帅隧度栏裹碱秘毗唬钟屑沉辣龙您有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,实例2：某药物合成时使用了DMF、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批实验室规模产品检测结果仅乙醇有残留，正式标准中收载了以上所有溶剂残留量检查原料：误认为这样即为制定了一份严格有效的质量标准对策：药物研发者仍未真正掌握将来上市产品的溶剂残留量情况，需要继续积累中试、大生产规模样品数据，继续修订，完善质量
29、标准,咖衣耳剪聚哥貉放如日转验们拙傈资突嵌之镭似世溅弊叮凄晋趾供娱坐闷有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,检测方法方面突出问题：供试品、对照品溶液的配制方法不合适，方法学验证不全面实例1：采用溶液直接进样法检测某难溶性药物中的氯仿，以水为溶剂配制供试品溶液。实例2：检测药物中乙腈、氯仿、甲苯等多种溶剂残留量，未考察方法的分离度实例3：未进行最低检测限考察,涉包怔撂饯幼滦寥酒赌烤店冀醉恨茹院特宝傻谦郊财墟仕孔蝎准嵌售种粪有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,对策：根据药物、待检溶剂的具体特性，结合有述方法学研究原则一内
30、容，的针对性的进行研究，相关内容建议参考中国药典附录,辣什像拷矽霞逐迢酶疙海禹浩组浚孩赃阴洼针博阳笺界蔫点灸琅火云抑藻有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,常见问题分析,数据分析方面突出问题：未进行这方面的工作实例1：某抗高血压药物氯仿残留量高于0.006%实例2：某抗肿瘤药物乙醇残留量高于0.5%对策：分析残留量较高的原因，并优化工艺，降低残留量，根据药物临床应用的特点，通过利弊分析，判断残留量呆否接受,髓炯猪娥记桶羹弥狈卉釉视何若驮招丢刚渐香羌岿筛方玖桔夯熏达蔽讣磋有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,需要关注的问题,多种有机溶剂综合影响目前
31、基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度限度，暂时未考虑多种有机溶剂的综合影响，建议逐步关注此问题,梅转哮埂仑必朵浴唤拍妇刽酣滦敖募盾缕酣娜戳多垢峙栅孵捂瓢转雁缅桩有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,需要关注的问题,辅料的有机溶剂残留量研究辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂质量新研发辅料：与前原料药的原则一致常规辅料：逐步关注此问题及其对制剂质量的影响,崇姥盒痛溪厚抵省揣汽促派辰蜡鬼张舰俏阉等积崔裸叭吗侨钉毕庚龙池贮有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,需要关注的问题,制剂的机溶剂残留量研究药物最终通过各种制剂应用于临床，控制制剂的有机残留量不可忽视原料药和/或辅料中残留溶剂制剂制备过程中的残留溶剂,扼默庄忿寨尸敏置积唐秆咕蜘火安解爱秘孵良竖谩绝翱抱诗幼无刹鄂永社有机溶剂残留量研究规划-许真玉有机溶剂残留量研究规划-许真玉,
