1、免疫抑制剂和抗肿瘤药物王志刚,定义,免疫抑制剂是对机体免疫功能有非特异性或特异性抑制的一类药物。,免疫抑制剂,细胞毒性,免疫抑制,抗肿瘤药物,20世纪80年代,细胞毒作用明显，对骨髓造血系统有明显的抑制作用,新药物作用谱窄，细胞毒作用明显改善,发展史,免疫抑制剂的分类,细胞周期分类法,KIM分类法,细胞周期分类法,DNA合成前期,DNA合成期,DNA合成后期,有丝分裂期,细胞周期非特异性药,MTX、6-MP、硫唑嘌呤、羟基脲，阿糖胞苷等,生物碱类,量效曲线,细胞数,剂量,100,10,1,0.1,0.01,周期非特异性药物对骨髓干细胞的杀伤,周期特异性药物对骨髓干细胞的杀伤,周期非特异性药物对
2、淋巴瘤细胞杀伤,周期特异性药物对淋巴瘤细胞杀伤,高选择性,低选择性,细胞增殖抑制剂,淋巴细胞抑制剂,烷化剂,代谢拮抗剂,抗生素类（丝裂霉素等）,生物碱类（长春新碱等）,皮质类固醇,生物免疫抑制剂（ATG、ALG),（环孢素A、,他克莫司）,Bredinin,雷公藤,（环磷酰胺、氮芥）,嘌呤类似物（6mp、硫唑嘌呤）,嘧啶类似物（5FU.阿糖胞苷）,叶酸拮抗物质（甲氨蝶呤）,Kim分类法,Kim分类法,微生物酵解类,作用机制,影响DNA、RNA及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,影响DNA、RNA及蛋白质生物合成,DNA 、RNA前体物质合成酶系,选
3、择性差，对正常细胞也有影响,对肿瘤细胞有较高的选择性,影响DNA、RNA及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,作用机制,影响复制、转录和翻译,DNA发生交联，影响复制。,放射线,类放射药物,影响DNA、RNA及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,作用机制,影响纺锤丝的形成,生物碱类药物可以影响微管系统，形成复合物和结晶，使纺锤丝中断或消失，细胞分裂停留在有丝分裂中期。,纺锤丝,作用机制,影响DNA、RNA及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,其它,IP3,钙通道,
4、Ca2+,Ca2+,环孢素A、他可莫司,IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录依靠钙离子,T淋巴细胞,影响细胞信号转导机制,作用机制,影响DNA、RNA及蛋白质生物合成,影响复制、转录和翻译,影响纺锤丝的形成,影响细胞内信号转导机制,其它,糖皮质激素作用于淋巴结生发中心，破坏淋巴组织,生物学免疫抑制剂,其它机制,特异性免疫应答,非特异免疫应答,淋巴细胞前体产生抑制，下调细胞免疫,抑制细胞因子,免疫抑制剂共同的毒副作用,感染,骨髓移植,肿瘤,消化道副作用,肝肾毒性,大剂量激素与其他免疫抑制剂的应用,常导致二重感染。是主观意愿和非主观意愿免疫抑制病人死亡的主要原因,全身性霉菌感染是患者死亡的
5、主要原因,CsA和FK506无此副作用,免疫监视,DNA合成异常,免疫力下降，病毒感染,CsA和FK506较显著,免疫抑制剂在皮肤科的应用,烷化剂,环磷酰胺,肝脏,微粒体酶,醛磷酰胺,肿瘤细胞,磷酰胺氮芥,作用强大而持久， 生长周期长，受影响更大,B细胞,自身免疫疾病,血管炎,使用方法 每日1-3mg/kg 2-3次口服 或100-200mg每日或隔日静滴,不良反应骨髓移植，消化道反应、肝功能损害等,特有的， 化学性膀胱炎,环磷酰胺,丙烯醛,肾脏,膀胱,多饮水或同时给美司纳,使用方法和毒副作用,环磷酰胺常用于对其它治疗方法抵抗的及危及生命的皮肤病，包括系统性坏死性血管炎、重型系统性红斑狼疮和大
6、疱类疾病、坏疽性脓皮病。静脉冲击因能有效地治疗狼疮肾而较常使用。,Company Logo,其它烷化剂,氮芥局部刺激作用显著，不能口服或注射使用皮肤科用其0.02-0.05%的水溶液或酒精溶液湿敷治疗皮肤淋巴瘤和银屑病，淋巴瘤早期效果较好其它药物如苯丁酸氮芥、卡莫司汀临床不太常用，主要和其他药物联合应用治疗恶黑和淋巴瘤。,代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）,硫唑嘌呤,巯嘌呤,体内,次黄嘌呤核苷合成减少,DNA、RNA合成减少,淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化,硫代次黄嘌呤核苷酸,磷酸核苷,代谢拮抗药（硫唑嘌呤）,对T细胞作用强于环磷酰胺，毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。,皮肤科主
7、要用于SLE、皮肌炎、疱病、关节病性银屑病、异位性皮炎，每日1-3mg/kg 2-3次口服。痛风患者使用时应减量,别嘌呤醇,嘌呤的分解代谢,25,代谢拮抗剂（甲氨蝶呤）,甲氨蝶呤,叶酸,二氢叶酸 还原酶,二氢叶酸,四氢叶酸,5，10甲撑四氢叶酸,脱氧胸苷酸（dTMP),DNA,代谢拮抗剂（甲氨蝶呤）,口服2-5mg/d，7-14天为一疗程 或静脉注射15-20mg，每周一次Weinstein提出治疗银屑病每周2.5-7mg，12h一次，分三次连服，可减少副作用。,皮肤科应用广：各型银屑病、疱病、结缔组织病、淋巴瘤、血管炎等。,毒副作用较多,甲酰四氢叶酸,大剂量MTX,减少毒性,进入S期,Wei
8、nstein疗法的机理,36小时,细胞周期：银屑病37.5h正常457h,代谢拮抗剂（其它）,5-FU,多用5-10软膏外涂治疗疣类疾患和皮肤癌等,阿糖胞苷 主要用于治疗播散性单纯疱疹、泛发性带状疱疹、水痘病毒感染、巨细胞病毒感染等。1-3mg/kg，静滴，714天为一疗程。,抗癌抗生素类,此类药物多与嵌入到DNA中，与碱基或磷酸根结合，抑制转录。,常用抗癌抗生素：更生霉素长春新碱 Kaposi肉瘤,博来霉素 Kaposi肉瘤、蕈样肉芽肿。,甲砜霉素,治疗脓疱性银屑病见效快、疗效好、副作用少。是首选药之一0.5-1g，3-4次/日,30,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),优点,缺点,无骨髓毒；作用迅
9、速；选择性高，产生感染及肿瘤危险性小。,价格昂贵； 易复发；肾毒性和神经毒性长期用药安全性未定。,作为较新的免疫抑制剂,IP3,钙通道,Ca2+,Ca2+,环孢素A,IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录,T淋巴细胞,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),抑制核酸前体的掺入和RNA的合成及IL-2的释放,NFAT,NFAT是T细胞活化核因子,亲环素,淋巴细胞抑制剂（环孢素A）,皮肤科主要用于治疗各种难治的斑块型银屑病，红皮病型、关节病、脓疱型银屑病,对其它疾病Ho等根据疗效不同分为四类,疗效好,坏疽性脓皮病、白塞病、扁平苔藓。,脱发，异位性皮炎。,SLE、皮肌炎、硬皮病。,鱼鳞病、皮肤T淋巴瘤、毛
10、发红糠疹。,（1）银屑病：一般每日3-5mg/kg，6-12周为一疗程，共 2-3 疗程。,用法：,（2）天疱疮和类天疱疮：用于激素和MTX无效者，多主张小剂量激素（泼尼松30-40mg/d）加CsA3-5mg/kg.d。但 Ioannktes的临床实验认为CsA对天疱疮无效，徒增其副作用。单用CsA对天疱疮无效。,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),（3）分子量大（1202d），外用效果不佳。,他克莫司是真菌的代谢药物，其结构与大环内脂类抗生素相似，免疫抑制机制与环孢菌素A类似但作用更强，它在比环孢素A低10100倍的浓度下即具有相同作用。 分子量822D，可供外用。,淋巴细胞抑制剂（他克莫司）,I
11、P3,钙通道,Ca2+,Ca2+,他可莫司,T淋巴细胞,淋巴细胞抑制剂（他克莫司）,FK506结合蛋白 (FKBP),NFAT,NFAT是T细胞活化核因子,IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录,抑制IgE介导的变态反应；抑制肥大细胞脱颗粒；间接地抑制的KC增殖和炎症反应。,Company Logo,AD: 0.3%软膏或霜剂，1-2次/d(2)银屑病：0.3%软膏相当于0.05%氯倍他索。Touw等用口服3-5mg/kg.d，8-12周PASI指数明显下降。(3)激素皮炎：Goldman外用0.075%软膏,4周痊愈。(4)其他：变应性接触皮炎、坏疽性脓皮病、天疱疮、类天、湿疹、红班狼
12、疮等。副作用：外用无副作用；内服类似CsA,但小得多。,淋巴细胞抑制剂（他克莫司）,雷公藤,主要化学成分：生物碱、二萜、三萜、甙类及酯类。临床使用的雷公腾制剂多为矛科雷公腾属植物根提取物,有水煎剂、片剂、酊剂及注射剂。,片剂,优力藤,多甙,水浸氯仿层析 25g生药得1mg多甙,效果好、毒副作用轻。,主要毒性成分,雷公藤多甙的免疫抑制作用表现在抑制巨噬细胞、T细胞功能，抑制迟发性变态反应，抑制IL-1等细胞因子的释放、分裂原或抗原刺激后的T淋巴细胞的增殖。该药可同时使体液免疫呈多克隆抑制，临床观察表明服用该药后患者外周血IgG、IgM水平下降，抗核抗体、类风湿因子等滴度下降，补体水平上升。,雷公
13、腾,T,B,雷公腾作用机制,浆,39,雷公藤的作用范围,作用范围,大疱性疾病,皮肤血管炎,银屑病,60-80mg,3次,结缔组织病,新型的免疫抑制剂（一）,一.磷酸二酯酶(PDE)抑制剂1.药理作用: 抑制cAMP的水解阻止角质形成细胞(KC)过度增生; 抑制Th2细胞分泌 IL-4、5、6、10; 抑制B细胞产生IgE.2. 药物：1%Ro30-1724软膏或霜剂,相当于1%氢考霜剂 0.5%CP80633霜； Pipeline治疗银屑病。3. 适应症：异位皮炎，银屑病，变应性接触皮炎，湿疹等。,二.囊霉素衍生物,新型的免疫抑制剂（二）,CsA、FK506(前述),匹美克莫司,西洛莫司,SD
14、Z281-240,ABT-281,L-732531等正在临床试验中,新型免疫抑制剂（二）,匹美克莫司（爱立得Elide,pimecrolimus,ASM981,SDZASM981），囊霉素衍生物，大环内酰胺类：药理作用：主要作用于T细胞。与T细胞内的亲免素及FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合，形成亲免素-爱立得复合体和FKBP-12-爱立得复合体。该两种复合体抑制钙调磷酸酶，使核内的NFAT抑制，细胞因子不能表达。无系统抑制副作用。,新型免疫抑制剂（二）,适应症： （1）银屑病外用：1%爱立得疗效与0.05%氯倍他索相等.内服: Rappersberger等报告,内服30mg bid,4
15、W后,PASI下降75%. (2)AD:1%软膏/霜,bid,3W-6W. (3)其他:接触性皮炎、湿疹、皮肤血管炎、天疱疮、类天等。,西洛莫司：（sirolimus,rapamycin,雷帕霉素）：是第三代子囊霉素，抑制T细胞增殖和S6激酶的活性。其霜剂在封包下可用于治疗异位皮炎、银屑病等。有人内服西洛莫司3mg/M2.d加小剂量环孢素1.25mg/kg.d治疗斑块状银屑病,疗效与5mg/kg.d CsA相同,但副作用减轻,不引起肾毒性和高血压。,新型免疫抑制剂（二）,SDZ281-240:其药理作用同他克莫司。0.1%霜剂与0.05%氯倍他索治疗斑块状银屑病对比,10天后评价，疗效相等，但
16、无后者皮肤萎缩和毛细血管扩张的副作用,新型免疫抑制剂（二）,三.爱若华(arava, leflunomide来氟米特)系新型异恶唑类免疫抑制剂。 药理作用：（1）通过抑制二氢乳清酸合成酶（DHODH），阻断嘧啶核甘酸的从头合成，从而抑制活化T细胞DNA和 RNA的合成；（2）通过抑制某些酶，使细胞不能进入M期，而停留在G1期,使细胞增殖周期延缓；（3）通过抑制T细胞活化核因子（NFAT）而抑制Il-2、IFN-r等细胞因子的释放；（4）抑制炎症处粘附分子ICAM-1和ECAM-1的表达,降低炎症反应；（5）通过抑制酯多糖刺激而活化的B细胞活性，抑制IgE、IgM、IgG1的合成；（6）抑制N0
17、的生成。,新型免疫抑制剂（三）,适应症：Nousari应用20mg/d加小剂量泼尼松治疗大疱性类天，三月后停用泼尼松未再复发。Gross对11例Wegener肉芽肿给以20mg/d，其后渐增至30-40mg/d,6个月后所有患者均明显好转，抗中性粒细胞胞浆抗体明显下降，未见严重副作用。Remer用于治疗14例SLE，初为100mg/d，3天后20mg/d，同时合并小剂量常规治疗（激素），2-3月后，10/14症状改善，9/10病情活动指数下降，2例停用激素未复发，虽未见明显副作用，但作者提醒应密切观察。有学者推测可用于银屑病，但有关文献尚少。,新型免疫抑制剂（三）,四.霉酚酸酯（mycophe
18、nolate mofelil, MMF,Cellcept,吗替麦考酚酯，骁悉）,新型免疫抑制剂（四）,霉酚酸早在70年代即用于银屑病治疗，因毒性大而被放弃。近年来发现其前体霉酚酸酯（MMF）,不但疗效较好，而且副作用较小，故又引起重视。,药理作用：抑制T和B细胞内的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸合成受阻，进而抑制了DNA、RNA、蛋白质和糖蛋白的合成。1%软膏外用多认为无效。,适应症：（1）银屑病：多主张内服0.5-2g/d。根据病情可适当增减剂量和疗程。（2）狼疮性肾炎：应用较多。Dooley对11例应用MTX无效的患者，改用MMF，疗程3-24月，结果尿蛋白、血C3和抗ds-DNA滴
19、度均下降。临床症状明显好转。认为此药特别适用于激素加MTX治疗无效的患者。也有人用0.5-2g/d,同时服小剂量泼尼松15-60mg/d,疗程6月以上,结果临床和实验室均明显改善。（3）其他：天疱疮、类天疱疮、皮肤血管炎等。,新型免疫抑制剂（四）,副作用：明显低于CTX、硫唑嘌呤和MTX。常见一过性消化道反应。肝肾毒性及骨髓抑制作用较小。有报告大于3g/d时，可诱发疱疹病毒感染及致癌危险，但有争议。Kirby通过与正常人群癌发病率的对比，结果并无差异。,新型免疫抑制剂（四）,五.生物性免疫抑制剂： 可能是未来药物发展的重要趋势之一，具有广阔的应用前景。有些已被FDA批准上市，但多数处在试验阶段
20、。,针对T 细胞活化的生物制剂,细胞因子抑制剂,新型免疫抑制剂（五）,肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂,依那西普,奥那西普,英夫利西单抗,阿达木单抗,p75 的胞外部分与人IgG1 的Fc 段构成的融合蛋白, 该药在体内与血清中可溶性TNF- 高效结合, 阻断TNF- 与天然受体结合从而发挥抗炎作用。,是一种鼠- 人嵌合的抗TNF- IgG1 的抗体, 可特异性结合可溶性及膜结合型TNF- , 阻断TNF- 与其受体结合, 从而抑制TNF- 引起的免疫及炎症反应。,由人源的重轻链可变区和重组的IgG 恒定区构成, 不仅与TNF- 结合发挥生物学效应, 而且可溶解表达TNF- 受体的细胞。,是人重组p55(TNF- 受体p75)连接蛋白。,新型免疫抑制剂（五）,针对T 细胞活化的生物制剂,阿法赛特,依法利珠,结合到记忆T 细胞CD2 表面, 阻断CD2 与抗原提呈细胞(APC)膜表面的淋巴细胞功能相关抗原- 3( LFA- 3) 相互作用, 抑制T 细胞活化, 并诱导其凋亡,抗CD11a 的单克隆抗体。CD11a是LFA-1亚单位。依法利珠通过阻断T 细胞表面LFA- 1 与APC、血管内皮细胞和角质形成细胞表面CD54 之间相互作用, 阻止T细胞向病损内迁移, 抑制病损内促炎症细胞因子的分泌而发挥治疗作用,新型免疫抑制剂（五）,Thank You !,
