1、骨质疏松诊疗指南,骨质疏松近30年来的重大成就,无创性骨量技术测定DXA,无创性骨转换生化标志物,大系列临床药物试验新药问世：BPS，CT，A-VD，SERM，PTH，锶盐,骨质疏松诊疗指南,1999-2006年间23个国家级骨质疏松诊疗指南,原发性骨质疏松症诊治指南,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2006年11月,指南概述：定义临床表现与结果诊断危险因素评估预防及治疗,临床决策WhatWhoHow,临床决策与指南,指南概述：定义临床表现与结果诊断危险因素评估预防及治疗,临床决策WhatWhoHow,临床决策与指南,WHO (1994) 骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性
2、增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。,NIH (2001)骨质疏松症是骨强度下降导致骨折危险性升高的一种骨骼疾病。骨强度主要由骨密度和骨质量来体现 。,骨质疏松症: 定义,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785-795, 2001,骨折,The NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 285:785
3、-795, 2001,骨质量结构 转换率损伤累积矿化程度基质 (胶原，交联),骨强度,骨密度,骨质疏松症的防治目标,预防首次骨折预防再次骨折,骨 折,骨质疏松症的结果指标？骨折（What）,骨折: 谁有危险？（Who）,骨折,如何预测某人发生骨质疏松性骨折的危险性,？,指南概述：定义临床表现与结果诊断危险因素评估预防及治疗,临床决策WhatWhoHow,临床决策与指南,通用诊断指标,脆性骨折骨密度测定,脆性骨折的判断,指在无外伤或轻微外伤情况下引起的骨折最典型部位：椎体 股骨颈 Colls骨折,骨质疏松症的诊断标准,WHO建议标准：白人女性、BMD、DXA,脆性骨折 从站立位或低于站立位的高度
4、跌倒在地或相似程度的外伤骨折,脆性骨折的判断,骨密度与年龄,绝经,骨峰值,骨密度,0 10 20 30 40 50 60 70 80,年龄 (岁),Byyny and Speroff 1996,-1,-2.5,0,T,WHO:骨质疏松症的诊断标准,http:/www.osteofound.org/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html,骨矿含量和骨密度测定法,SPA：单光子骨密度测定仪SXA：单能X线骨密度测定仪DXA：双能X线骨吸收仪QCT: 定量CTQUS: 定量超声,WHO 2003ISCD 2006是诊断骨质疏松的金标
5、准,双能X线骨密度测定法,Relationship Between BMD and Fracture Risk in Untreated Patients,Relative Risk ofFracture,Bone density (SD units),Reduced bone mass is a key risk factor for the fragility fracture,Reduced bone densityreflects reduced bone strength,临床问题: 以骨密度为诊断标准,是否人人需要测骨密度？测骨密度的临床意义何在？,临床问题,是否人人需要测骨密度？
6、测骨密度的临床意义何在？,否！ 不必要 不可能,谁该测骨密度？,指南：谁该测BMD？,1. 女性65岁以上和男性70岁以上，无其它危险因素；2. 女性65岁以下和男性70岁以下， 1项危险因素；3. 有脆性骨折史或/和脆性骨折家族史的男、女成年人；4. 各种原因引起的性激素水平低下的男、女成年人；5. 影响骨矿代谢的疾病和药物史6. X线摄片已有骨质疏松改变者；7. 接受骨质疏松治疗进行疗效监测者；,CSOBMR指南， 2005,临床危险因素评估（谁需要测BMD）,有() 1项测BMD,亚洲骨质疏松症风险自我测试方法 (OSTA,Osteoporosis Self-Assesment Tool
7、 for Asians index),OSTA 指数=（体重-年龄）*0.2, 保留整数 -1：低危,亚洲骨质疏松症风险自我测试方法 (OSTA),体重 (kg),年龄(yr),低风险,高风险检测BMD并开始治疗,风险偏高检测 BMD,Koh L.,etal. A Simple Tool to identify Asian Women at increased risk of Osteoporosis. Osteoporosis,Int; 2001:12:699-705,临床问题,是否人人需要测骨密度？测骨密度的临床意义何在？,测骨密度的临床意义何在？,诊断,是否必须诊断了才开始治疗？,骨折患
8、者不一定都是骨密度 T -2.5骨密度 T -2.5也不一定都骨折实际上：绝大多数骨折前无BMD检查！没有骨密度检测条件，如何诊断骨质疏松？,测骨密度的临床意义何在？,诊断 （不是最终目的）评估骨折风险,临床危险因素评估（谁该测骨密度？） 骨密度测定（风险再评估）,谁该治疗？,发现高危患者（Case Finding Strategy）临床危险因素评估（谁该测骨密度？）骨密度测定评估骨折的风险（谁该治疗？）制定骨质疏松防治策略,谁该治疗？ CSOBMR指南,Kanis.JA Osteoporosis Int. (2005) 16:581-9 Delmas PD Osteoporosis Int.
9、 (2005) 16:1-5,谁该治疗？,谁需要治疗？（国际专家共识）,MJA 2004; 180 (6): 298-303,指南概述：定义临床表现与结果诊断危险因素评估预防及治疗,临床决策WhatWhoHow,临床决策与指南,骨质疏松的防治策略,基础措施调整生活方式（营养、运动、阳光等）骨健康基本补充剂（钙、维生素D）药物治疗,一般措施,尽量减少糖皮质激素用量充足的营养及饮食钙摄入适当负重体育运动改变不良生活习惯：戒烟、避免酗酒等,锻炼身体 减少饮酒、含咖啡因饮料 戒烟,骨质疏松症的治疗目标,缓解症状减少骨量丢失提高骨密度防治骨折发生-最终目的,低BMD无骨折,第一次骨折,第二次骨折,干预,
10、预防,防治骨质疏松药物,美国国立卫生研究院(NIH)美国国家骨质疏松基金会(NOF)北美绝经学会(NAMS)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会,指南,各种骨质疏松治疗方案均须以钙和维生素D的充足摄入为基础措施,NIH Consensus. JAMA,2001,285(6):785-95.The North American Menopause Society. Menopause,2001,8(2):84-95.National Osteoporosis Foundation.http:/www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=3862#s2
11、3,钙和维生素D防治骨质疏松症的“基础措施”,何谓“基础” ? 重要，不可缺少; 不是全部,也不是唯一,中国人钙摄入量的调查结果,作者 时间 地区 性别 Ca(mg/d) 人数 (年) 摄入量 Keyou Gu(1) 1992 30cities F/M 405 94749 1994 provincesYinfeng Hu(2) 1992 Beijing F 368 250 1993Xihe Zhao(2) 1993 Beijing F 320 391 1994,1.Keyou Ge,et al ACTA Nutrimenta Sinica 17(2):123 !9952.Xi-he Zhao,
12、et al 9th Int. Symposium of Wo&Ch Nutrition p71 Guangzhuo China 1994,19 50岁 1000mg 女性妊娠哺乳期 1200mg绝经后妇女 1000mg50岁男性和妇女 1200mg,每天摄入多少钙合适？,钙剂的正确服用,分次服比一次服吸收量多与饭同服或饭后即服，胃酸多利于吸收，适合于低胃酸者；如胃酸分泌正常，主张两餐之间服钙剂，因钙剂与饭同服会影响食物中铁的吸收咬碎服，体表面积增加，利于吸收睡前服，减少夜间骨钙的丢失,维生素D1 (OH)D3（ -骨化醇）1,25(OH)2D3（骨化三醇、钙三醇 ）,维生素D及其衍生物,帮助肠
13、钙的吸收,美国医药研究所推荐的维生素D量（1997年）,5170岁 400IU（10g）/d 71岁 600IU（15g）/d如缺乏光照，应再增加日200IU,活性维生素D,老年人有肝肾功能不全时，需要使用活性维生素D骨化三醇剂量为0.25-0.5g/天 -骨化醇为0.25-0.5g/天长期大量同时服用活性VD3 和钙，可能导致高血钙，造成全身钙化及钙在脏器中的沉积 ，所以长期服用VD3 和钙时需要定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量。,防治骨质疏松药物,一波三折的激素治疗,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2010,子宫内膜癌,WHI,激素的应用,ET,HT,
14、性激素治疗与骨质疏松,对BMD有益预防椎体骨折预防非椎体骨折 绝经早期效果更好(60岁),HRT利与弊的重新评估,风险 中风 血栓和栓塞 乳腺癌？ 心脏事件（绝经早期?) 认知功能（绝经早期?),受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 生活质量 结肠癌,绝经早期开始 明确的适应证和禁忌证 最低有效剂量 局部问题局部治疗 个体化 加强安全性监测 期限（个体化）,HRT的原则,防治骨质疏松药物,Agonist,Bone,CVS,Antagonist,Breast,Uterus,Selective Estrogen Receptor Modulator,SERMs 与骨质疏松,EVISTA (Ra
15、loxifene)防治骨质疏松的临床循证研究MORE Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation,多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验25个国家，180 个中心，3 年试验 + 1 延长观察7,705 有骨值质疏松的绝经后妇女平均年龄 66.5 岁干预： Raloxifene 60 mg, Raloxifene 120 mg, 安慰剂,Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999Cummings SR et al. JAMA 281:2189-97, 1999,MORE 研究,所有妇女每天元素钙 (500 mg) 和 v
16、itamin D (400-600 IU),Months,0,12,24,36,48,-2,-1,0,1,2,3,4,*,*,*,*,Months,0,12,24,36,48,-2,-1,0,1,2,3,4,*,*,*,*,Femoral Neck,Lumbar Spine,Delmas PD, et al. J Clin Endocrinol Metab 87:3609-3617, 2002,1.9,1.3,2.1,2.1,2.0,2.6,2.7,2.6,*p.001 vs placebo and baseline,Mean % Change from Baseline,Mean % Cha
17、nge from Baseline,Placebo,RLX 60 mg/d,Raloxifene: 脊椎和股骨颈BMD的变化MORE Trial - 4 Years,Maricic M et al. Arch Intern Med 162:1140-1143, 2002,*p = 0.01,Raloxifene：临床脊椎骨折MORE Trial at 1-Year,对骨密度有益 降低首次及再次脊椎骨折风险 降低侵润性乳腺癌发生风险 不增加子宫出血和子宫内膜癌风险 轻度增加静脉血栓危险 少数发生血管舒缩症状,SERMs （雷洛昔芬）,防治骨质疏松药物,降钙素治疗骨质疏松症的机制,抑制破骨细胞活性
18、：作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体减少破骨细胞的数量：阻止破骨细胞前体向破骨细胞转化,- KANIS et al (MEDOS), 1992 - CHRISTIANSEN et al, 1992- KANIS et al, 1999 - CHESNUT et al (PROOF), 2000 - CHESNUT et al (QUEST), 2005,关于密盖息降低骨折发生率的主要研究,PROOF Study,The Prevent Recurrence Of Osteoporotic Fracture StudyRCT of Calcitonin,鼻喷鲑鱼降钙素100IU/d, 200IU
19、/d, 400IU/d钙 1000mgVitD 400IU/d,Chesnut CM et al. Am J Med, 2000; 109: 267,对照组：安慰剂钙 1000mgVitD 400IU/d,1255 绝经后骨质疏松妇女，975 一次以上脊椎骨折研究年限：5年,PROOF Study,0%,安慰剂N=203,鲑鱼降钙素200IU/日N=207,29.6%,19.3%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,危险性降低,至少一次新发椎体骨折百分比,200IU/日鲑鱼降钙素鼻喷剂有效降低已有1-5次椎体骨折患者新发骨折危险性36,36%,PROOF Study
20、Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,*RR=0.64 95%CI: 0.430.97 P=0.03,PROOF ：预防新椎体骨折,QUEST 研究 Quantitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy,鲑鱼降钙素对骨质量的影响,HMRI研究鲑鱼降钙素对骨微结构作用,骨质量桡骨远端骨微结构,区域 1 距远端终板7mm每一区域层厚为2.5 mm, 符合完成5张MRI的断层扫描的要求,区域 1区域 2区域 3区域 4,MRI 桡骨远端检测,桡骨远端MRI:骨小梁数量,各自基线值的
21、比较: *p 0.01; *p 0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p = 0.01,p = 0.01,p = 0.049,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,24个月时骨小梁数量的平均变化,QUEST研究： 结论,密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果：改善腕部骨质量 (与安慰剂对照) ： 腕部骨小梁骨容量、数量及分离度等改善改善髋部骨质量 (与安慰剂对照) ：T2*延迟时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改
22、善骨质量,降钙素：缓解骨痛,缓解多种骨痛缓解骨质疏松性骨痛,降钙素,能有效降低椎体骨折危险性，但没有对非椎体骨折危险降低无明确证据最适用于骨质疏松合并明显疼痛者短期镇痛考虑到治疗目的是提高BMD和预防骨折，最好联合用药第一次注射后需留院观察半小时以防发生过敏反应针剂止痛效果较鼻喷剂强,防治骨质疏松药物,双膦酸盐化合物,Generation,Chemical modification,Examples,Antiresorptivepotency,Short alkyl or halide side chain,First,EtidronateClodronate,110,Cyclic side
23、chain,Third,RisedronateIbandronateZoledronate,1000-10,000 1000-10,000 10,000+,Watts NB. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27:419-439.,Second,Cyclic side chainAmino-terminal group,TiludronatePamidronateAlendronate,10100100-1000,阿仑膦酸钠（福善美）临床研究证据,FOSIT（1年）FIT（3 - 4年）福善美的10年研究FLEX（ FIT研究延伸）荟萃分析,福善美减少
24、低骨量(T 1.6)妇女的椎骨骨折 (4年),摘自Black DM et al Lancet 1996;348:1535-1541; Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077-2082.,0,5,10,15,无骨折史,有骨折史,% 骨折妇女,p=0.001,p0.001,基础状态,3.8,2.1,15,8,78/2077,43/2057,145/965,78/981,FIT (骨折干预试验),44%,47%,福善美可降低骨质疏松妇女髋部骨折的危险,无椎骨骨折 (T 2.5),有椎骨骨折(T 1.6),基线时椎骨骨折状态,100人年危险率,降低56%(38
25、2%),降低51% (177%),0.77,0.37,0.53,0.23,*Post hoc 分析显示了骨折危险的降低情况 (95% CI)摘自Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077-2082; Black DM et al J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4118-4124.,FIT (骨折干预试验),51%,56%,FIT：骨质疏松患者的汇总数据*与安慰剂相比骨折发生率降低的百分比,*基线时股骨颈BMD -2.5或存在椎体骨折,脊柱骨折,多发性脊柱骨折,临床脊柱骨折,全部临床骨折,髋部骨折,腕部骨折,Blac
26、k. JCEM 2000,48%,87%,30%,27%,53%,30%,应用10年持续增加腰椎BMD,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年,平均百分比改变 (SE),福善美 5 mg (n=78),福善美 10 mg (n=86),福善美20 mg/ 5 mg/安慰剂 (n=83),Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,与基线比，第10年的 平均百分比改变,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001,应用10年持续增加全髋BMD,福善美 5 mg (n=78),福善美 10 mg (n
27、=86),福善美 20 mg/ 5 mg/安慰剂 (n=83),Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,与基线比：第10年的平均百分比改变,年,平均百分比改变 (SE),(2.9%) p0.05,(6.7%) p0.001,(3.4%) p0.001,防治骨质疏松药物,rhPTH(1-34)降低新发椎体骨折危险,*p 1 fracture,N Engl J Med. 2001 May 10;344(19):1434-41.,rhPTH(1-34)降低非椎体骨折危险,* p = 0.02 vs. Placebo* p = 0.01 vs. Pl
28、acebo,0,1,2,3,4,5,6,7,Placebo,rhPTH 20,rhPTH 40,% of Women,30,14,14,53%,54%,(n= 544),(n= 552),(n= 541),No. of women who had 1 non-vertebral fragility fracture,RR 0.46 ( 0.25 , 0.86)*,RR 0.47 ( 0.25 , 0.88)*,N Engl J Med. 2001 May 10;344(19):1434-41.,PTH,增加BMD预防椎体骨折预防非椎体骨折,防治骨质疏松药物,防治骨质疏松药物,治疗选择,决策依据
29、证据的强度（有效性）风险和副反应额外受益（骨以外的益处）患者的意愿和要求,小结：骨质疏松药物治疗,治疗决策,年龄与决策 合并用药 疗效监测 依从性,绝经后妇女骨质疏松症药物治疗选择,绝经早期，有绝经症状 生活方式，钙，维生素D 性激素治疗（HT）,绝经后期，无绝经症状 生活方式，钙，维生素D SERM、双磷酸盐、降钙素、 （HT） PTH,绝经后妇女骨质疏松症药物治疗选择,治疗决策,年龄与决策 合并用药 疗效监测 依从性,防治骨质疏松药物,合并用药（雌激素+D3）,BMD变化%,240名绝经后妇女,Clin Endocrinol 2001;55(2):253,治疗决策,年龄与决策 合并用药 疗效监测 依从性,骨形成指标血清碱性磷酸酶（ALP)骨钙素(OC)骨源性碱性磷酸酶(BALP)I型前胶原C端肽 (PICP) I型前胶原N端肽(PINP),骨吸收指标尿钙/肌酐比值（Ca/Cr）血浆抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP）血I型胶原C端肽（S-CTX）尿I型胶原C端肽（U-CTX）尿I型胶原N端肽（U-NTX）尿吡啶啉（Pyr）脱氧尿吡啶啉（d-Pyr）,骨转换指标与临床决策,骨转换指标与临床决策,骨转换率骨丢失率骨折风险对治疗反应效/价,指南概述：定义临床表现与结果诊断危险因素评估预防及治疗,临床决策WhatWhoHow,临床决策与指南,
