1、 辽宁省已有国家标准药用辅料注册 技 术 指 南 （试行） 二 O一 二 年 五 月 目 录 概述 1 综述资料 一、药用辅料名称及命名依据 1 二、证明性文件 2 三、立题目的与依据 2 四、对主要研究结果的总结及评价 2 五、说明书样稿、起草说明及最新参考文献 2 六、包装、标签设计样稿 3 药学研究资料 七、药学研究资料综述 3 八、生产工艺的研究资料及文献资料 4 九、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料 10 十、质量 研究工作的试验资料及文献资料 13 十一、与药物相关的配伍试验资料及文献资料 14 十二、质量标准草案及起草说明 15 十三、连续 3批样品的检验报告书 16 十
2、四、稳定性研究的试验资料及文献资料 16 十五、直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标 准 17 参考文献 18 著者 18概 述 根据关于印发药用辅料注册申报资料要求的函（食药监注函200561 号）和国家局相关规章、技术要求等制定本指南。本指南适用于辽宁省已有国家标准药用辅料的注册申请。 已有国家标准的药用辅料，是指国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药用辅料（空心胶囊除外）。 本指南非强制性的要求，主要从技术角度阐述品种注册应进行的研究工作及需提 供的申报资料，为申请人申报注册提供技术指导。申请人可以采用本指南以外的方法和技术，但是必须符合药用辅料研发的规律，并提供科学合
3、理的依据。 申请人在申报注册时，除按照要求提供申请注册品种的各项申报资料外，应切记“质量源于设计”，体现品种文献调研和研发的思路、研究的过程、研究的结果等总结评价，以助于审评人员更好的了解品种的相关信息。建议对“生产工艺的研究”、“化学结构或组份的确证”、“质量研究工作”等重要的申报项目，按照文献综述、研发思路、研究过程、研究结果的顺序进行总结评价，并提供相应的总结报告。 综述资料 一、药用辅料名称及命名依据 包括通用名称、化学名称、英文名称、汉语拼音、化学结构式、分子式、分子量等。 二、证明性文件 1.申请人合法登记证明文件（营业执照等）、药品生产许可证及变更记录页复印件； 2.药用辅料或使
4、用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书； 3.直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。 三、立题目的与依据 1.国内外有关该品种研发、生产、上市销售、使用现状及在制剂中 应用情况综述； 2.对申报品种必要性、可行性的分析； 3.相关文献资料。 四、对主要研究结果的总结及评价 包括申请人对主要研究结果进行的总结，对安全性、有效性、质量可控性等方面进行的综合评价。 五、说明书样稿、起草说明及最新参考文献 说明书内容应包括辅料名称、化学结构式、分子式、含量、用途、注意事项、包装（规格）等，有效期等，并应明显标注“
5、药用辅料”的字样。 该项资料包括： 1. 说明书样稿； 2. 说明书各项内容起草说明； 3. 相关参考文献资料； 4. 外文文献译文（如果有）； 5. 原 研企业最新版说明书原文及译文（建议提供）或国内已生产企业的说明书原文。 六、包装、标签设计样稿 包括内标签和外标签的设计样稿，其中内标签指直接接触辅 料的包 装标签，外标签指除内标签以外的其它包装的标签。 药学研究资料 七、药学研究资料综述 包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制订、稳定性研究等的试验资料和国内外文献资料的综述。 （一）该项资料主要包括 1. 生产工艺的综述； 2. 结构确证的综述； 3. 质量研究与质量标准
6、的综述； 4. 稳定性试验的综述； 5. 包装材料和容 器选择依据综述； 6. 国内外文献资料综述。 （二）要点解释 申请人应在药学研究的每个阶段结束后都对研究资料进行梳理、归纳、总结，书写综述报告，一方面有利于申请人了解产品的性质，及时、全面地掌控研究进度；另一方面在申报中方便审评人员全面了解申报品种的基本情况及研究情况，为审评提供判断依据。 八、生产工艺的研究资料及文献资料 适用于经化学全合成或半合成的辅料、经微生物发酵得到的辅料以及从动物、植物中提取的辅料的研制。采用其它来源制备的辅料，其生产工艺的研究及申报资料可参考该项内容。 （一）该项资料包括 1. 说明所采用制备工艺的理由、与主要
7、参考文献报道工艺路线的区别及修改的依据； 2. 详述制备工艺，包括制备的化学反应式（如采用化学合成方法）、工艺流程、起始原料、试剂、溶剂、工艺参数（物料比、温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累积结果等，并注明投料量、收率及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，说明各步反应的终点控制方法，提供所用化学原料的规格、标准，提供动、植、矿物原料的来源、学名（不同来源的辅料，其制备工艺有不同的特点及要求的侧重点，可参考以下分述内 容）； 3. 提供至少 3批样品的中试工艺及数据，包括生产设备、生产控制参数、投料量、中间体和成品数量及收率等； 4. 参考文
8、献（外文文献应同时提供译文）。 （二）要点解释 1. 起始原料和试剂的要求 在辅料制备工艺研究的过程中，起始原料和试剂的质量是其制备研究工作的基础，直接关系到终产品的质量和工艺的稳定，可为质量研究提供有关的杂质信息，也涉及到工业生产中的劳动保护和安全生产问题。因此，应对起始原料和试剂提出一定的要求。 1.1 起始原料的选择：起始原料应质量稳定、可控，应有合法来源、质量标准和供货商的检验 报告，必要时应根据制备工艺的要求建立预处理方法和内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料，应制订杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起
9、始原料在制备过程中可能产生的杂质有一定的了解。 1.2 试剂和溶剂的选择：一般应选择毒性较低、安全性较高的溶剂，避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以利于在生产过程中对其进行控制，利于劳动保护。有机溶剂选择的详细内容参见化学药物残留溶剂研究的技术指导原则。 1.3 内控标准：由于制备辅料所用的起始原料、试剂、溶剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂、溶剂应制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试过程中起始原料和重要试
10、剂规格的改变对产品质量的影响。 一般内控标准应重点考虑以下几个方面：对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶 剂）进行定量或定性的描述；如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对异构体的限度有一定的要求；对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。 2. 化学合成的辅料 申请人应提供合成的完整信息，包括从起始原
11、料到批量制备新的辅料。具体描述应该包括合成工艺的流程图和每一合成步骤。 2.1合成工艺的流程图 典型的流程图应该包 括下列内容： 反应物（如起始原料和中间体、引入到结构中的其他分子）和成品的化学结构式； 如果有立体化学结构，提供立体化学构型； 中间体（不需分离的或需要分离的）； 溶剂、催化剂和试剂； 反应条件。 合成反应生成的具一定比例或者未知比例的混合产物（例如两个或者更多的异构体）应该在流程图中列出。应该分别列出重要的副产物和杂质，特别是那些干扰分析过程或是有毒性的副产物和杂质。 2.2合成工艺的描述 合成工艺中每一步骤的说明应该包括以下内容，对于合成工艺的最后若干步骤应该包括更多的细节：
12、 工艺合成中 用到的典型的设备； 反应物（起始原料或合成步骤的中间体、化学名称和用量）； 溶剂、催化剂和试剂（化学名称和用量）； 反应条件（温度、 pH 值、时间、压力等）； 反应终点的监测方法（如果需要）； 后处理和分离的程序； 辅料和中间体的纯化过程（如果需要）； 收率范围（粗品和 /或纯品；重量和百分比）。 对于高分子聚合物类辅料，应提供有效控制聚合度、取代度、残留单体、平均分子量的措施。 2.3终产品的纯化 应详细描述粗品纯化过程或从最终反应步骤混合物的分离情况。主要包括以下内容： 粗品的收率范围； 确定粗品纯度的检测方法； 具体描述分离和纯化过程（例如，对于重结晶：使用的溶剂、溶剂的
13、用量、是否进行溶剂的热过滤、是否使用了脱色剂、冷却速度、搅拌速度和最终的温度、母液的循环利用等）； 精制率范围（重量和百分比）。 3.来源于发酵的辅料 发酵工艺使用已通过鉴定的微生物通过生物合成反应将不同来源的碳、氮、氧等转化成需要的物质。生物合成控制机理，诸如分解代谢和底物诱导，可能依赖于所用原料的类型。这些机理可以影响收率和产品的结构，因而对发酵工艺的评价开始于对起始原料的考虑。起始原料（和任何可供选择的原料） 应该列表显示，同时提供它们的质量标准和纯度（需要的时候），对测定方法进行简单描述。特别要注意提供发酵工艺中应用的有机原料的质量标准（如淀粉、葡萄糖、乳糖、玉米浆、大豆制品等）。发酵
14、工艺中用到的无机成分应该符合化学合成原料中对无机成分相同的要求。当使用到前体和诱导物的时候，应该提供它们的质量标准和检验方法。 3.1微生物的鉴定、来源、沉积物 发酵工艺中最为关键的因素是特异性微生物的培养。因此，应根据已知的方法对专属的菌种进行鉴别（如 Bergey细菌学鉴定手册）。微生物鉴定的描述应该主要包括形态学特征、培养特征 和生化特征（如细胞形状、大小、在琼脂培养基上的形状、各种碳和氮来源的应用、最佳生长温度、需氧和厌氧条件等）。 应描述最初分离的微生物来源（土壤、水、空气等），对菌种选育过程（如基因变异或基因工程技术）应该简单说明。如果分离的生产用微生物已经由法定的培养物收集组织收集，应该在申报资料中提供这些组织机构及其鉴定号码、购买的凭证等。
