苯并噻唑类抗菌药物中间体的合成.doc

1、河北农业大学理学学士毕业论文1目录1 引言 .41.1 抗菌剂 .41.2 抗菌剂的研究进展及发展方向 .41.3 苯并噻唑类抗菌剂的研究进展和应用 .42 实验 .52.1 实验仪器与材料 .52.2 实验试剂 .52.3 药物中间体的合成 .62.3.1 苯胺噻唑化合物的合成 .72.3.2 邻甲基苯胺噻唑化合物的合成 .72.3.3 2氯苯胺噻唑化合物的合成 .82.3.4 对氯苯胺噻唑化合物的合成 .82.3.5 3,5二氯苯胺噻唑化合物的合成 .92.3.6 2,6二氯苯胺噻唑化合物的合成 .93 结果与讨论 .103.1 中间产物的合成 .103.2 产物结构表征 .10参考文献

2、.11致 谢 .12河北农业大学理学学士毕业论文2苯并噻唑类抗菌药物中间体的合成化学专业 1302 班：王立峰指导教师：崔朋雷摘要：苯并噻唑是一种重要的杂环化合物，可用于合成多种药物中间体。本文主要论述以对氯甲基苯甲酰氯与硫氰酸钾为原料，在 TBAB 催化作用下，合成对氯甲基苯甲酰异硫氰酸酯，并进一步与一系列苯胺衍生物进行加成反应，所得产物最后与巯基苯并噻唑在碱性环境下脱去一份子氯化氢，生成最终产物。对产物的结构测定熔点并用质谱进行结构表征。关键词：苯并噻唑；苯甲酰异硫氰酸酯；催化；合成Synthesis of Antimicrobial Intermediates of Benzothiaz

3、oleAbstract：Benzothiazole is an important heterocyclic compound that can be used to synthesize a variety of pharmaceutical intermediates. In this paper, we discuss the synthesis of p-chloromethylbenzoyl isothiocyanate with TBP catalyzed by p-chloromethylbenzoyl chloride and potassium thiocyanate as

4、a starting material, and further with a series of aniline derivatives The resulting product was finally removed from the mercaptobenzothiazole with a portion of the hydrogen chloride in the alkaline environment to form the final product. The melting point of the product was measured and characterize

5、d by mass spectrometry.Key words: Benzothiazole; benzoyl isothiocyanate; catalysis; synthesis河北农业大学理学学士毕业论文31 引言1.1 抗菌剂早在远古时代，人们发现把水存放在银和铜的容器中不容易变质，后来皇家和达官富贵吃饭时也常用银制的筷子。我国民间很早就认识到银的抗菌作用，一些少数民族至今仍旧在使用一些银制器皿，在民间也用银制作一些饰品以作装饰。人们对抗菌剂的研究和开发开始于 20 世纪 70 年代末期。现代对抗菌剂的定义，是指在一定的时间内，能够抑制某些真菌、细菌以及某些病毒等微生物的生长、繁殖

6、和存活的化学物质，使被作用的对象处于必要的生存水平以下。化学方法和物理方法是常用的抗菌方法，抗菌剂可分为天然抗菌剂、无机抗菌剂、有机抗菌剂。杀菌剂和抑菌剂也都属于抗菌剂。在未来，抗菌行业的主要目标将是开发更为有效、更为安全、使用范围也更广的抗菌剂。 1-31.2 抗菌剂的研究进展及发展方向我国作为农业大国，农业发展历史悠久，农业生产是国民产业发展的重要部分。在农业生产过程中，作为农作物优质、高产的保证的病虫害防治一直以来都广受人们的关注，使用化学农药仍然是人们防治农作物病虫害的有效手段。然而随着化学农药的广泛应用，其他问题诸如环境问题、食物安全问题等也逐渐突出。 4相对于其他农药的“衰弱” ，

7、杀菌剂俨然成为新兴之秀。相比所有事物的发展，杀菌剂大起大落的发展历史显然不算异类，但是纵观全局，杀菌剂确实“增不可没” 。我国杀菌剂的产量自七十年代起就一直处于上升的趋势，并且这种增长趋势从 2012 年起更加显而易见，而随着杀虫剂的逐渐落寞，杀菌剂大有势不可挡之意。 5长期以来，我国国内企业的研发实力都比较薄弱，而只有加大新产品研发力度，我们才能在杀菌剂市场上不至处于被动。我国对新型抗菌剂的研发已经成为重中之重，我国也已经自主研发出了一些新产品，并且取得了良好的市场反馈。同时，也加快进行研发更加安全、有效、环境友好型新产品。 6当今社会，随着人们生活水平的不断进步，人们的健康意识也在不断地提

8、升，卫生水平面临着更加巨大的挑战，研究抗菌剂可谓是越来越火热。目前也已经研发出多种实用有效的抗菌剂产品。 71.3 苯并噻唑类抗菌剂的研究进展和应用杂环化合物是现如今新型农药研发的主要方向,含 N 杂环占新型农药产品专利 50%以上，比如噻唑、噻二唑和异噻唑等均是含 N、S 的杂环化合物。目前研发出的防治水稻自叶枯病的叶青双和除草剂噻枯唑是 1,3,4-噻二唑衍生物类农药的代表产品 8-10。苯并噻唑环结构相对简单，在很多领域诸如农药、医药、工程材料等均有着广泛的应用。 11-12通过与苯并噻唑的加成，可以合成出硫脲类化合物。硫脲类化合物是一种重河北农业大学理学学士毕业论文4要的化合物，其内部

9、中含有(-HN-CS-NH-) 活性结构，是重要的药物合成中间体。因其具有活泼的 N-H 键，所以可以和许多物质发生反应形成更多具有活性的化合物，而硫脲类衍生物具有杀菌、杀虫、除草以及植物生长调节和选择性识别分子等活性。因此近年来人们也更多地研究硫脲类衍生物。 13我国广西的主要经济作物，例如水稻、木薯、番茄、甘蔗、荔枝、龙眼等，因地处天气潮湿的亚热带地区，容易滋生细菌及病毒，所以这些经济作物难免遭受病虫灾害。为了寻找具有更好生物活性的物质来解决经济作物的病虫害问题，曾振芳等合成了两个新型硫脲衍生物成功将取代苯甲酰基和苯并噻唑基引入到硫脲结构中，有望得到活性更高的新型化合物; 同时，选择人体常

10、见致病菌及广西主要经济作物中常见的病原菌，初步生物活性测试发现该类化合物的确具有一定的抑菌活性。 14-15苯并噻唑类化合物是一类非常重要的杂环化合物，存在于很多抑制剂的生物活性分子中。2-巯基苯并噻唑(简称MBT)，是一种常用的酸性硫化剂，主要用于工业橡胶制品的加工。该物质对常见的真菌具有一定的抑制能力，因此也可以作为杀菌剂使用。 16U.Adminis17采用该物质作为杀真菌剂的主要成分之一，用于革坯的防霉处理，并取得了满意的效果。J.Font 18等人在分析制革厂鞣制废液中杀菌剂的含量时，发现了MBT的存在。这表明MBT在实际制革过程中得到应用，并可能以一定的浓度存在皮革中。此外，2-甲

11、基苯并噻唑还用于染料合成。 192 实验2.1 实验仪器与材料仪器 厂家恒温油浴锅 上海申生科技有限公司DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器 保定市高新区阳光科技仪器厂万用电炉 北京科伟永兴仪器有限公司超声波清洗器 必能得超声（上海）有限公司ZF-1 型三用紫外分析仪 海门市麒麟医用仪器厂旋转蒸发器 RE-52AA 海南省予华仪器有限公司SHB-III 循环水式多用真空泵 郑州长城科工贸有限公司X-4 精密显微熔点测定仪 北京福凯仪器有限公司DHG-9140A 型电热恒温鼓风干燥器 上海飞越实验仪器有限公司电子天平 上海佑科仪器仪表有限公司2.2 实验试剂对氯甲基苯甲酰氯；硫氰化钾；四丁基

12、溴化铵（TABA） ；对氯苯胺；邻甲基苯胺；邻氯苯胺；苯胺；3,5二氯苯胺；2,6二氯苯胺；2硫基苯并噻唑；溶剂与催化剂：甲苯；去离子水；四丁基溴化铵（TABA） ；乙腈；碳酸钾；无水硫酸河北农业大学理学学士毕业论文5钠；10%氢氧化钠溶液；10%盐酸溶液。2.3 药物中间体的合成3a：R=H; 3b：R=2-CH 3; 3c：R=2-Cl；3d：R=4-Cl；3e： R=3，5-Cl 2；3f：R=2，6-Cl 24a：R=H; 4b：R=2-CH 3; 4c：R=2-Cl；4d：R=4-Cl；4e： R=3，5-Cl 2；4f：R=2，6-Cl 26a：R=H; 6b：R=2-CH 3;

13、6c：R=2-Cl；6d：R=4-Cl；6e： R=3，5-Cl 2；6f：R=2，6-Cl 2化合物 6a：（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（苯基硫代）苯甲酰胺化合物 6b：4-（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（邻甲苯基羰硫基）苯甲酰胺化合物 6c：4-（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（2-氯苯基）硫代氨基甲酰基）苯甲酰胺化合物 6d：1-4-（1H-苯并噻唑-2-基硫基甲基）-苯甲酰基-3-（4-氯-苯基）-硫脲化合物 6e：4-（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（3,5-二氯苯基）硫代氨基甲酰基）苯甲酰胺ClOCl+KSCNCH3,H2OTB

14、ABClNCSOClNCSO+NH2CH3CNClNHOCSHNClNHOCSHN+SNCSHK2CO3CH3CN NHOCSHNSNCSCH21 22 3 44 5 6R RR R河北农业大学理学学士毕业论文6化合物 6f：4-（1H-苯并噻唑-2-基）硫基）甲基）-N-（2,6-二氯苯基）硫代氨基甲酰基）苯甲酰胺2.3.1 化合物 2 的制备：在电子天平上称取硫氰酸钾 5.9120 g，放置于 500 mL 圆底烧瓶中，然后加入约 87 mL 蒸馏水进行溶解。在电子天平称取 TBAB 0.3800 g，加入到上述烧瓶中，并加入 100 mL 甲苯，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中充分搅拌溶

15、解。电子天平称取 9.5330 g 化合物 1，放置于 200 mL 烧杯中，将盛有化合物 1 的烧杯放在电子天平上去皮，加入 9.6170 g 甲苯。将烧杯中的甲苯混合逐滴液缓慢滴加至烧瓶中，并在室温下搅拌 10min。将反应液升温至 36 40 （37 ） ，装上冷凝管回流 2 h。2 h 后停止反应，冷却至室温。静置，分相。混合相用等体积蒸馏水洗两次，静置分离水相。10 % HCl 洗一次，静置分离水相。有机相置于圆底锥形瓶中加入适量无水硫酸钠干燥 2 h。取出有机相，在减压旋蒸仪上旋蒸，放置 2h，观察有固体析出，称量粗品质量m=10.2850 g，产率 T=95.03%。2.3.1

16、苯胺噻唑化合物的合成化合物 4a 的制备：在电子天平上称取 0.6369 g 化合物 2，将其置于 250 mL 圆底烧瓶中，然后加入 10 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。电子天平称取 0.2904 g 化合物 3a，置于 200 mL 烧杯中，加入 5 mL 乙腈进行溶解。将化合物 3a 的乙腈溶液滴加至上述烧瓶中，升温至 60 （50 时，固体粉末逐渐溶解） ，装上冷凝管回流 2 h。2 h 后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸，静置于室温下，约 1.5 h 后，析出固体，得粗品m=0.9012 g，产率 T=87.6%。化合物 6a 的制

17、备：电子天平称取 0.2150 g 化合物 4a，称取 0.1108 g 化合物 5，称取 0.2960 g 碳酸钾，将上述药品置于 250 mL 圆底烧瓶中，并加入 20 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至 93 。装上冷凝管回流 8 h。8 h 后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用 10%NaOH 溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥 2 h。称量粗品质量 m=0.1607 g，产率 T=53.22%。2.3.2 邻甲基苯胺噻唑化合物的合成化合物 4b 的制备：在电子天平上称取 0.6629 g

18、化合物 2，将其置于 250 mL 圆底烧瓶中，然后加入 9 河北农业大学理学学士毕业论文7mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。在电子天平上称取0.3788 g 化合物 3b，置于 200 mL 烧杯中，并加入 6 mL 乙腈进行溶解。将化合物 3b 的乙腈溶液逐滴缓慢滴加至上述烧瓶中，升温至 60 ，安装上冷凝管回流 2 h。2 h 后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸，旋蒸液呈红色凝胶状液体，放置 2 h 后呈红色粘稠状固体。得粗品 m=0.9125 g，产率 T=85.85%。化合物 6b 的制备：电子天平称 0.2244g 化合物 4b，称取

19、 0.1057 g 化合物 5，称取碳酸钾 0.2985 g，将上述药品置于 250 mL 烧瓶中，并加入 20 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至 90 。装上冷凝管回流 8 h。8 h 后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用 10%NaOH 溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥 2 h。称量粗品质量 m=0.1061 g，产率 T=52.58 %。2.3.3 2氯苯胺噻唑化合物的合成化合物 4c 的制备：在电子天平上称取 0.4400 g 化合物 2，将其置于 250 mL 圆底烧瓶中，然后加入 6

20、 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行搅拌溶解（未溶解完全） 。电子天平称取 0.2608 g 化合物 3c，置于 200 mL 烧杯中，并加入 5 mL 乙腈进行溶解。将化合物 3c 的乙腈溶液滴加至上述烧瓶中，升温至 60 （47 时，固体粉末逐渐溶解） ，装上冷凝管回流 2 h。2 h 后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸至固体，得粗品 m=0.601 3g，产率 T=86.00%。化合物 6c 的制备：电子天平称取 0.0816 g 化合物 4c，称取 0.0358 g 化合物 5，称取碳酸钾 0.1101 g，将上述药品置于 250 mL 烧瓶中，加入

21、15 mL 乙腈，在集热式恒温加热磁力搅拌器中搅拌溶解。升温至 90 。装上冷凝管回流 8 h。8 h 后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用 10%NaOH 溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥 2 h。称量粗品质量 m=0.1648 g，产率 T=50.07%。2.3.4 对氯苯胺噻唑化合物的合成化合物 4d 的制备：在电子天平上称取 0.6506 g 化合物 2，将其置于 250 mL 圆底烧瓶中，然后加入 8 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行搅拌溶解（未溶解完全） 。电子天平称取 0.3935 g 化合物 3d，

22、置于 200 mL 烧杯中，并加入 5 mL 乙腈进行溶解。将化合物 3d 的乙腈溶液滴加至上述烧瓶中，升温至 60 （50 时，固体粉末逐渐溶解） ，装上冷凝管回流 2 h。2 h 后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸至固体，得粗品 m=0.9186 g，产率 T=88.10%。河北农业大学理学学士毕业论文8化合物 6d 的制备：电子天平称取 0.1702 g 化合物 4d，称取 0.0758 g 化合物 5，称取碳酸钾 0.2091 g，将上述药品置于 250 mL 烧瓶中，并加入 20 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至 93 。装上冷

23、凝管回流 8 h。8 h 后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用 10%NaOH 溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥 2 h。称量粗品质量 m=0.1220 g，产率 T=51.91%。2.3.5 3,5二氯苯胺噻唑化合物的合成化合物 4e 的制备：在电子天平上称取 0.9066 g 化合物 2，将其置于 250 mL 圆底烧瓶中，然后加入 17 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行搅拌溶解（未溶解完全） 。电子天平称取 0.4650 g 化合物 3e，置于 200 mL 烧杯中，并加入 9 mL 乙腈进行溶解。将化合物

24、3e 的乙腈溶液逐滴缓慢滴加至上述烧瓶中，升温至 60 （50 时，固体粉末逐渐溶解；54 时，溶液呈乳白色） ，装上冷凝管回流 2 h。2 h 后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸至固体，得粗品 m=1.2230 g，产率 T=89.53%。化合物 6e 的制备：电子天平称取 0.2663 g 化合物 4e，称取 0.1163 g 化合物 5，称取碳酸钾 0.3173 g，将上述药品置于 250 mL 圆底烧瓶中，然后加入 20 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。升温至 90 。装上冷凝管回流 8 h。8 h 后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪

25、上旋蒸至固体，取出固体，用 10%NaOH 溶液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥 2 h。称量粗品质量 m=0.1985 g，产率 T=55.47%。2.3.6 2,6二氯苯胺噻唑化合物的合成化合物 4f 的制备：在电子天平上称取 0.4386 g 化合物 2，将其置于 250 mL 圆底烧瓶中，然后加入 6 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行搅拌溶解（未溶解完全） 。电子天平称取 0.3352 g 化合物 3f，置于 200 mL 烧杯中，并加入 5 mL 乙腈进行溶解。将化合物 3f 的乙腈溶液逐滴缓慢滴加至上述烧瓶中，升温至 60 （54

26、时，固体溶解（少量沉淀）呈淡黄色） ，装上冷凝管回流 2 h。2 h 后，停止反应，冷却至室温。将反应液置于减压旋蒸仪上旋蒸至固体，得粗品 m=0.6941 g，产率 T=92.87%。化合物 6f 的制备：电子天平称取 0.2620 g 化合物 4f，称取 0.1035 g 化合物 5，称取碳酸钾 0.3192 g，将上述药品置于 250 mL 圆底烧瓶中，然后加入 20 mL 乙腈，放置在集热式恒温加热磁力搅拌器中进行充分搅拌溶解。河北农业大学理学学士毕业论文9升温至 90 。装上冷凝管回流 8 h。8 h 后停止反应，冷却至室温。在减压旋蒸仪上旋蒸至固体，取出固体，用 10%NaOH 溶

27、液洗涤固体，洗涤后的固体在真空抽滤器上抽滤，所得固体置于干燥箱中干燥 2 h。称量粗品质量 m=0.1024 g，产率 T=51.87%。3 结果与讨论3.1 中间产物的合成(1)第一类化合物的合成：硫氰酸钾溶于水相，对氯甲基苯甲酰氯溶于有机相，在相转移催化剂 TBAB 的作用下，两相间溶质发生反应。(2)第二类化合物的合成：化合物 2 与化合物 3 通过加成反应生成含有(-HN-CS-NH-) 活性结构的硫脲类化合物。(3)最终产物的合成：化合物 4 与化合物 5，在碱性环境下，脱去一分子的 HCl，合成出最终产物化合物6。3.2 产物结构表征第一类化合物，粗品，产率 T=95.03%第二类

28、化合物4a：产率 T=87.60%；4b：旋蒸液呈红色凝胶状液体放置 2 h 后呈红色黏着固体，得粗品，产率T=85.85%；4c：粗品，产率 T=86.00%；4d：粗品，产率 T=88.10%；4e：刚开始呈红色胶凝状液体，放置一段时间后析出黄色晶体，产率 T=81.40%；4f：粗品，产率 T=92.87%第三类化合物，化合物 6a:浅黄色固体，产率 53.20%,熔点 152.3155.2 ，MS-ESI (-):448.0M-H-.化合物 6b:白色固体，产率 52.58%,熔点 46.749.2 ，MS-ESI (-):462.6M-H-.化合物 6c:微黄色固体，产率 50.07

29、%,熔点 123.8134.5 ，MS-ESI (-):483.0M-H-.化合物 6d:白色固体，产率 51.91%,熔点 85.892.1 ，MS-ESI (-): 483.0 M-H-.化合物 6e:浅黄色固体，产率 55.47%,熔点 69.572.1 ，MS-ESI (-):517.5M-H-.化合物 6f:黄色固体，产率 51.87%,熔点 177.7181.4 ，MS-ESI (-):517.5M-H-.河北农业大学理学学士毕业论文10参考文献1张昌辉，谢 瑜，徐 旋.抗菌剂的研究进展J.化工进展，2007,26(9)：12371238.2梁帝允.我国农作物病害发生及杀菌剂应用概

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