巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析.ppt

巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析,第七章,巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物是临床常用的镇静催眠药。由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量该类药物进行分析。,本章要求： 1、掌握巴比妥类药物的化学结构与性质（化学性质与分析方法间的关系） 2、掌握巴比妥类药物的鉴别试验 3、了解巴比妥类药物的特殊杂质检查 4、熟悉巴比妥类药物的含量测定 5、了解并二氮杂卓类药物的结构特点、鉴别、检查与含量测定,,巴比妥类药物的基本结构,一、结构剖析,第一节 巴比妥类药物的分析,丙二酸酯,脲,+,环状丙二酰脲,1,3,2,,,,1,3-二酰亚胺基团,,,1，3-二酰亚胺基团,H,H,,,互变异构为烯醇式结构,,,,5,1,5,5-取代,1,5,5-取代,R1,R2,S,硫取代,,亚硝基化反应 甲醛-硫酸反应,苯巴比妥 phenobarbital,典型药物：,,使碘、溴或高锰酸钾褪色,司可巴比妥钠 Secobarbital sodium,,硫喷妥钠Thiopental sodium,,PbS↓,* 环状母核部分 * 取代基部分 区别各种巴比妥类药物,结构特征,二、巴比妥类药物的理化性质 （一）物理性质 1.白色结晶或结晶性粉末，具有固定的熔点。 2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。,1. 弱酸性 * 酮式-烯醇式互变异构 * 在水溶液中可以发生两级电离,*可与碱成盐,,（二） 化学性质,,,,两级电离：,与强碱成盐,2. 水解反应,△共沸,2NH3↑,具氨臭味，可使红石蕊试纸变蓝,3、与重金属离子反应 巴比妥类药物的基本结构中含有丙二酰脲基团(-CONHCONHCO-),在适宜的pH液中,易与重金属离子，如银盐、铜盐、钴盐等络合而呈色或产生有色沉淀。,* 与银盐反应：碳酸钠溶液中，与硝酸银反应，一银盐溶解，二银盐白色沉淀。,,* 与铜盐反应：铜-吡啶溶液中与巴比妥类药物反应显紫色；与硫喷妥钠反应显绿色。,4. 紫外吸收光谱特征 巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关 。 * 在酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。 * 在pH10的碱性溶液中，发生一级电离，240nm波长处有最大吸收。 * 在pH13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255nm波长处,,H2SO4溶液(0.05mol/L) pH9.9缓冲溶液 NaOH溶液(0.1mol/L) (pH 13),巴比妥类药物的紫外吸收光谱,*硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收,HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L),硫喷妥的紫外吸收光谱,,,5. 色谱行为特征 巴比妥类药物具有不同的分子结构，其色谱行为亦不同，可用于鉴别。 （1）薄层色谱法 不同巴比妥类药物的Rf值不一样。 （2）高效液相色谱法 保留行为应与对照品一致,6. 显微结晶 巴比妥类药物可以根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶型进行同类或不同类药物的鉴别。 （1）药物本身的晶型 巴比妥为长方形结晶；苯巴比妥开始结晶时呈球形，后变成花瓣状。 （2）反应产物的晶型 某些巴比妥类药物可与重金属离子生成具有特殊晶型的沉淀。,7. 与香草醛（Vanillin）的反应 分子结构中丙二酰脲基团中的氢比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。（P·268） BP(2009)戊巴比妥采用此反应进行鉴别。,三、鉴别试验,（一）丙二酰脲类（母核）鉴别反应,1. 与银盐的反应（苯巴比妥）,取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10m1，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。,,,2. 与铜盐的反应,取供试品约50mg，加吡啶溶液（1→10）5m1，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90ml溶解后，加吡啶30m1，即得）1m1，即显紫色或生成紫色沉淀。,（二）取代基的反应,1. 苯环取代基的反应,（1）与亚硝酸钠-硫酸反应,紫红色,橙红,橙黄,,,（2）与甲醛-硫酸反应,无此现象,（3）硝化反应,2. 丙烯基的反应,3. 硫元素的反应,NaOH,S2- + Pb2+→PbS↓黑,（三）制备衍生物测定熔点,,（四）钠盐的反应 ChP附录“一般鉴别试验” 1. 焰色反应 2. 与醋酸氧铀锌反应,黄色,黄色↓,例1、下列哪些性质适用于巴比妥类药物 A、母核为7-ACA B、母核为1,3-二酰亚胺基团 C、母核中含2个氮原子 D、与碱共热，有氨气放出 E、水溶液呈弱碱性,,,,例2、下列巴比妥类药物水溶液中酸性 最小的药物是 A、苯巴比妥 B、巴比妥 C、异戊巴比妥 D、异戊巴比妥钠 E、以上都不对,,四、特殊杂质的检查,(一) 苯巴比妥的特殊杂质检查 1. 酸度 2. 乙醇溶液的澄清度 3. 中性或碱性物质重量法,(二) 司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1．溶液的澄清度 2．中性或碱性物质,五、含量测定,1、苯巴比妥——银量法,溶剂 甲醇 + 3%无水碳酸钠,终点指示 自身指示终点 电位法指示终点,Na2CO3,反应摩尔比1∶1,,ChP √,2、司可巴比妥钠——溴量法,原理：,,(定量过量),3、UV(对照品法),,例：注射用硫喷妥钠,4、酸碱滴定法,①在水-乙醇混合溶剂中的滴定 ②在胶束水溶液中进行的滴定 ③非水滴定法,5、高效液相色谱法,6、体内药物分析 体内药物分析多采用HPLC法、GC-MS法，HPCE法（高效毛细管电泳法）,巴比妥类药物均适用HPLC法测定含量，尤其适用于复方制剂中的巴比妥类药物的分析。,第二节 苯并二氮杂卓类药物的分析,一、苯并二氮杂卓类药物的结构与性质,苯并二氮杂卓类药物为苯环与1七元含氮杂环稠合而成的有机药物，其中1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床上应用最广泛的抗焦虑、抗惊厥药。,地西泮,奥沙西泮,劳拉西泮,氯硝西泮,氯氮卓,三唑仑,,,,,,,主要理化性质： 苯并二氮杂卓类药物通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末；具有一定的熔点。一般不溶或微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂。 ①弱碱性 七元环上的氮原子具有碱性。 ②水解性 ③UV吸收特性,二、鉴别试验,1、沉淀反应 苯并二氮杂卓类药物具有生物碱的性质，可与生物碱沉淀剂作用。,氯氮卓,橙红色沉淀,碘化铋钾,阿普唑仑,硅钨酸,白色沉淀,2、硫酸-荧光反应 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显示不同颜色的荧光。 3、氯化物鉴别反应 4、芳伯胺的反应 5、吸收光谱特征 6、色谱法,地西泮黄绿色,氯氮卓为黄色,三、含量测定,1、非水滴定 2、紫外分光光度法 3、高效液相色谱法,本章小结 1．掌握巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系： （1）弱酸性 （2）水解性 （3）与重金属离子的反应,2．掌握巴比妥类药物的鉴别： （1）与重金属的反应 （2）特殊取代基（不饱和烃基取代、芳环取代）和硫元素的鉴别试验,3．掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法： （1）银量法测定的原理 （2）溴量法测定的原理,