资源描述
工艺用水系统水质安全及检测分析,,内容,,前言,在GMP认证中，监督管理部门重点关注六个方面：厂房设施与设备系统，物料系统，生产系统，质量管理系统，包装和标识以及实验检验系统。水系统属于设施与设备系统的重点项，而水系统的产品以水作为生产的原辅料，也是“物料系统”重点管理和控制的对象，这些在GMP中都有明确说明。工艺用水不仅仅是制药生产的辅助设施，而且在许多产品（如液体制剂与膏剂）的生产中，它是产品的重要组成部分，因此在GMP认证中该系统是审计人员重点关注的对象之一。,GMP对工艺用水系统的要求,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；
储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；
管道的设计和安装应避免死角、盲管；
储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；
注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。
注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。
GMP 第三十四条,内容,工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求
工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证
工艺用水（纯化水、注射用水）系统的维护
工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,,水质与水的净化,,,,,,,,,,,,,,,,,水中的杂质,溶解气体CO2, CO, H2S
Cl2, O2, CH4, N2等,电解质,浮游生物，藻类，
病毒，热原,细菌,悬浮颗粒物如泥沙，
尘埃，胶化颗粒,,有机物(有机酸，有机金属化合物),,水中的电解质：,水质与水的净化,,各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中；
因具有导电性，可通过测量水的电导率反映这类电解质在水中的含量；
理想的纯化水（不含杂质）在25℃下的电阻率为18.2兆欧.厘米（0.055 µS/cm )；
水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越小。,,溶解气体、有机物、悬浮颗粒、微生物,水质与水的净化,,水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量；
有机物包括有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物资在水中相对含量；
悬浮颗粒包括泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；
微生物包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。,,工艺用水的种类,水质与水的净化,,《中国药典》按其用途范围不同，将制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。并明确规定，制药工艺用水的原料水必须符合GB5749中规定的饮用水卫生标准。国际上规定，通常使用符合饮用水标准的原料水，经一定的处理程序得到的纯化水或注射用水，用来参与药品生产的工艺过程。,,工艺用水的种类,水质与水的净化,,纯化水为符合饮用水标准的原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
注射用水：《中国药典》规定：注射用水为纯化水经蒸馏所制得的水；应符合细菌热原试验要求；注射用水必须在防止热原产生的条件下生产、贮藏及分配。美国药典中注射用水的制备方法有两种，即蒸馏法和反渗透法。
灭菌注射用水，指注射用水按注射剂生产工艺制备所得，是注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水，可认为是一种制剂。,,工艺用水的种类,水质与水的净化,,饮用水（符合环境卫生要求，无大肠杆菌，
菌落数＜100CFU/ml；
纯化水（既符合饮用水的要求，又符合药典指标要求;菌
落数 ＜ 100CFU/ml）
注射用水（符合药典的要求，菌落数＜10CFU/100ml）,,,,,,水质与水的净化,,工艺用水的水质标准及其特点,饮用水标准，参考《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）质量指标。纯化水标准，各国存在差异，一般要按照在制药生产工艺过程中的作用而区别要求。相对于《中国药典》与《欧盟药典》，《美国药典》对纯化水的物理化学指标仅检测电导率及TOC而《中国药典》规定，除检测电导率外，需检测酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、易氧化物、不挥发物、重金属等内容；对TOC检测不是强制要求。随着现代检测仪器仪表技术的发展，许多分离的指标可以集中表现在其中一个或少数几个检测指标上，因此美国药典关于水质指标也有较为明显的改变，而在中国，由于地区发展差异，保留了传统的检测项目。,工艺用水的选择原则,水质与水的净化,,产品的预期用途
法规的要求,,饮用水: 主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具清洗等；
纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净室、工作台面清洗、消毒液配制等；
注射用水：主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗、产品配料用水、储水器清洗等；
灭菌注射用水：配料用水,工艺用水的选择原则,水质与水的净化,,水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查。储罐及管道应采用适宜的方法定期清洁和灭菌。水质标准的制定和确立，从法规上给用水处理过程确立了目标。实现这一目标可以采取各种不同方法如：离子交换法、反渗透法、电渗析法，等等。,,产品所需的工艺用水要求的选择
源水水质
水处理系统的各项技术选择,预处理要求
终处理要求
贮存与分配要求
清洁/灭菌要求,设计参数/设备
技术规格要求和设计,建造,验收/试车/验证,运行和维护,,,,设计,验证,操作管理,,,,,,,工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程,工艺用水的验证－可能存在的问题,水质与水的净化,,使用期间的采样计划不完整，以致不能跟踪
缺少运行、清洗、消毒和维修的书面规程，以致实施随意
没有系统原理图及竣工平面图，以致改造或局部完善时无法确认管路走向
缺少培训，以致认为只要系统运行就可以了
把过滤设备、紫外器材等作为“保驾”设备来使用
维修和预防性保养计划不完善，以致于不能及时更换零件
内务不良，以致于设备上有尘埃和水垢等,,,原水必须符合国家的饮用水标准，通常直接采用市政用水（自来水）,,工艺用水的制备,,,水质与水的净化,,纯化水的质量取决于原水水质及纯化水制备系统的组成和处理能力。,物理方法：
澄清、沙滤、活性碳 (除氯离子)
化学方法：
加药杀菌、混凝、络合、离子交换等
电化学方法：
电凝聚,目的：1.去除原水中的悬浮物、胶体、微生物
2.去除原水中过高的浊度和硬度,,水质与水的净化,工艺用水的制备：预处理,,,水质与水的净化,工艺用水的制备：预处理设备的配置,,原水中悬浮物含量胶高的需设砂滤（多介质）；
原水中硬度较高时，需增加软化工序；
原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭，若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、消毒装置；
原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交换、反渗透的影响，需加氧化－还原（NaHSO3)
原水中CO2含量高时，需采用加氯或臭氧，或紫外线灭菌。,制药用水的制备（纯净化）,典型的处理方法为阴阳离子交换、反渗透、电渗析、EDI等；
PW的制备可在这一步结束；,水质与水的净化,,,脱盐设备的配置,水质与水的净化,,,去离子装置应在线再生，酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀、计量仪表需防腐；
若采用反渗透装置，其进口处需安装3~5μm过滤器；
通过混床的水直接进入纯化水罐前，应设3~5μm滤器，以防止细小树脂残片进入，过滤器应设置压差表；
通过混床的纯化水可保持循环流动，使水质稳定，循环管线上应设电导仪。,纯化水的制备工艺,水质与水的净化,,,离子交换法（阳离子树脂 + 阴离子树脂 + 混床）
一级反渗透 + 混床
二级反渗透
二级反渗透 + EDI
蒸馏法（塔式蒸馏水机、气压式蒸馏水机）,纯化水的制备工艺-离子交换法制水的原理,,,阳离子交换树脂大都含有磺酸基(-SO3H)、羧基(-COOH)或苯酚基(-C6H5OH)等酸性基团，可与金属离子或其他阳离子进行交换。
2R-SO3H ＋ Ca2＋ ＝ (R-SO3)2Ca＋2H+
阴离子交换树脂含有季胺基[-N(CH3)3OH]、胺基[-NH (CH3)2OH]或亚胺基[-NH2(CH3)OH]等碱性基团，可与其他阴离子起交换作用。
R-N(CH3)3OH＋Cl- ＝ R-N(CH3)3Cl＋OH-,纯化水的制备工艺-树脂吸附的选择性,水质与水的净化,,,阳离子树脂：
Fe3+＞Al3+ ＞Ca2+ ＞Mg2+ ＞K+ ≈NH4+＞Na+ ＞H+
阴离子树脂：
SO42-＞NO3- ＞Cl- ＞OH- ＞HCO3-＞HSiO3-,纯化水的制备工艺-离子交换法运行控制,水质与水的净化,,,离子交换法制备纯化水时与原水水质、进水流量、流速、树脂种类、型(牌)号、粒度、交换器结构、树脂层高度、交换终点的控制标准、再生方式等因素有关。
以上因素宜固定，如改变时应进行再验证。
为防止微生物和细菌内毒素污染，经常对树脂柱进行反冲是必需的。
再生时的酸碱处理仍是离子交换树脂有效可行的消毒方法之一，在没有制定其他的消毒方法时，再生的周期应根据微生物污染的控制要求制定。
防止不合格水（包括反冲洗水）和微小树脂颗粒进入贮罐的措施。后者可在混床出水口安装3μm的过滤器解决。,纯化水的制备工艺-反渗透法(电渗析、EDI)制水法运行控制,水质与水的净化,,,应根据水温、产水量、进水和产水水质等动态调节系统压力、产水和浓水的比例等参数，并实时记录各运行参数数据备查。一般产水和浓水的比例为70-75：30-25。
应实时监测膜前压力(水进入膜时的水压)和浓水压力(最后一支膜出口到浓水调节阀前的压力)，判断反渗透膜的压差情况。一般△p＞0.4Mpa时，说明反渗透膜已堵塞，需进行清洗或更换。,纯化水的制备工艺-反渗透法(电渗析、EDI)制水法运行控制,水质与水的净化,,,应实时监测精滤器进出水压力，判断滤芯的压差情况。一般 △p＞0.08-0.1Mpa时，说明滤芯已堵塞，需进行清洗或更换。
反渗透法制备纯化水时与原水水质、进水压力、膜的种类和型(牌)号、产水和浓水的比例等因素有关，前处理措施、水泵、膜的种类和型(牌)号、产水和浓水的比例的变化幅度宜固定，如改变时应进行再验证。
应关注停运一段时间后防止微生物污染的措施。
应关注防止不合格水进入贮罐的措施。,纯化水水质监测,水质与水的净化,,,电导率监测(在线或离线)：反映纯化水的离子总量，配合原水的电导率监测，可反映即时脱盐率。 《中国药典》2010年版规定的纯化水电导率应≤5.1μs/cm(电阻率≥0.2MΩ·cm)，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。
总有机碳(TOC)监测(在线或离线)：反映纯化水的有机物、细菌和内毒素污染水平,《中国药典》2010年版规定的纯化水总有机碳含量应≤0.5mg/L，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。
现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少检查酸碱度、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程要求，一般应至少每隔2小时检测一次。应特别关注检查氨对照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否密闭，是否规定有效期。,纯化水制备阶段的常见问题,水质与水的净化,,,用于制备注射用水的纯化水采用离子交换工艺，细菌内毒素污染的风险增加又无相应的控制对策。
混床出水口缺防止树脂颗粒冲入贮罐的过滤器。
过滤器前后未安装压力表监测压差或采取其他有效管理措施。
出水口缺电导率在线监控设施。
未制定水质电导率的警戒水平和纠偏水平，或直接将药典标准作为警戒限度或纠偏限度，或实际运行时超出纠偏限度。
防止不合格水进入贮罐的措施不可靠，特别是反冲、再生或用消毒剂后处理后的排水时间不明确或未进行验证。
从反渗透机组或混床出水口接至贮罐的一段管道材质选用或连接不当，无法将管路（反渗透膜腔）中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗、消毒。,纯化水制备阶段的常见问题,水质与水的净化,,,现场计量器具未检定或已过校验周期。
未制定反渗透膜、EDI膜组件的更换或树脂的再生周期，或实际未执行。
未明确反渗透膜、离子交换树脂、EDI膜组件的供应厂家和牌（型）号，或更换厂家和牌（型）号后未进行再验证。
原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终处在可控状态(如膜是否已堵塞，需进行清洗或更换等)，或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计算机数据丢失。
制品配制所用纯化水的制备记录中未明确生产的时间，与生产用水时间矛盾。,水质与水的净化,,工艺用水的制备：后处理配置,,水质与水的净化,,典型的后处理方法包括：-蒸馏 (注射用水）；反渗透一般认为可作为注射用水(WFI)（美国药典）, 中国药典未使用。,也有用超滤的，但无药典确认,能除去水中细菌、铁锈、
胶体、大分子有机物、热原等,工艺用水的制备：注射用水制备阶段的常见问题,,水质与水的净化,,多效蒸馏水机纯化水输送泵前、后管路较长又无将滞留的存留水排尽的措施。
♦ 冷凝器未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的压力。
♦ 冷凝器的排气口上未安装0.22μm的疏水性除菌空气过滤器,或疏忽对该过滤器的有效管理。
♦ 出水口缺电导率、温度的在线监控设施。
♦ 从多效蒸馏水机出水口接至贮罐的一段管道连接不当，无法将冷凝器中滞留的存留水和管路中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗（消毒）。,纯化水贮存与输送,贮存周期
不应大于24h,纯化水的贮存,采用循环
管路输送,纯化水的输送,,水质与水的净化,注射用水贮存与输送,应在80C以上密封保存或65 C以上循环或4 C以下保存
贮存周期不宜超过12h,注射用水的贮存,采用循环管路输送，管路应保温,注射用水的输送,,水质与水的净化,微生物控制对配水系统的要求
用连续循环流动的方式，使细菌和热原无法在系统中嵌入和滞留。配管无系统死角，不存留纯化水和注射用水，稳定水质。注射用水管系统要能用纯蒸汽灭菌。,注射用水贮存与输送,,水质与水的净化,为什么要提出注射用水必须65℃以上保温循环，其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留，减少微生物膜生长的可能性等，此外，“循环”应该以体现水流速状态的参数控制，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当雷诺准数（Re）≥ 10000 时，才能得到稳定的湍流，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。,制药工艺管道内满足微生物控制的流速推荐采用≥ 1.5 m/s,注射用水贮存与输送,,水质与水的净化,水储罐内的液体流动不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。对此，可以从如何防止微生物的滋生和污染的角度来分析，注射用水储罐是否看作该系统“循环”的一部分，还是应该看作“保温”存放的环节 ?,80C以上密封保存
4 C以下保存,纯化水/注射用水贮存及分配系统设计,纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则
尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配
流水不腐：保持循环
储管和运输管道无死角和盲管：
无盲管—3D规则
无球阀
无玻璃液位计
管壁光滑-----贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。
一个输送泵
进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器
设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器,,水质与水的净化,典型纯化水系统综合配置图,,,水质与水的净化,典型注射用水系统综合配置图,,,,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,水系统在一定程度上是动态变化的，通常不太可靠。因此，水系统必须经过验证控制和批准使用。验证目的是证明水处理系统能够连续供应所需数量和特殊质量的水。,,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,水系统的设计确认(DG)
系统的安装确认（IQ）
系统的运行确认（OQ）
系统的生产确认（PQ）,,水系统验证过程,水系统设计验证(DQ)及验证项目分析实例,,,,,,,,,,,,,,,,饮
用
水,,反渗透
装置,电法去离
子装置,纯化水
贮罐,多效蒸馏水机,沙滤,换热器
l冷却,注射用水配水环路,蒸馏水贮罐,,换热器
控温,,,,,,,,,热水用水点,,冷水用水点,,,,炭滤,,,浊度,,,余氯,,,电导,,,电导,,,微生物，
TOC,,,确认蒸馏水、冷却水有无可能交叉污染？,,微生物、热原…..,确认蒸汽、纯蒸汽有无可能交叉污染？,,,微生物、热原…..,微生物、热原…..,微生物、
热原…..,,,呼吸过滤器的完整性测试,,,,,,,,微生物、
热原…..,,,,,,,,,,,,,注射用水系统流程示意图,,,,,,,,,,,回水,,纯化水及注射用水管线常用材料是PVC、304L、316L、321、PVDF，主要是考虑其化学惰性好，清洁容易，适用于各种温度条件，注射用水（WFI）系统管线几乎仅采用不锈钢材料，并要求管口熔接焊接或特殊处理。,,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,1. IQ阶段的基本目的是搜集手册、报告书和其它文件；校验仪表和建立一种预防性的保养程序。IQ方案应指定计划的范围和规定每个单位的责任。
(1)工厂的公用工程（电、压缩空气、蒸汽和给水）新设备经检验应满足设备制造厂家提供的规格说明书，水系统各设备要点都应该测试，不锈钢配管要脱脂并且钝化处理以防止金属腐蚀。
(2)全部工艺控制仪表根据书面的校验程序校准，证明其准确性和精度的误差在容许的界限以内。应该规定校验程序和校准频率、准确性和精度的界限，要建立规定校验记录挡案。
(3)从设备制造厂获得全部文件，以便能够预先建立维修保养程序和设备使用培训材料。并为恰当保养设备培训维修人员。,,系统设备的安装确认(IQ),工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,,,系统设备的运行确认(OQ),水处理系统每个部份已完成安装确认。
(1)系统充满水后，泄漏点修理和已损坏的阀门和密封的更换。
(2)水泵检验，确认制造和运行符合规定。
(3)热交换器和蒸馏水器在最大负荷和最小负荷范围内的关键操作参数的测试。
(4)验证阀门和控制器的操作适应性。
(5)贮水罐和系统配管部件灭菌。
(6)离子交换树脂再生，反渗透装置的清洗。
(7)检验超过设计规定的流速。
(8)书写运行、关闭和灭菌过程的标准操作程序（SOPs）。在OQ方案中要描述试验过程和可接受的标准，为了显示试验结果的重现性，每个试验要重复几次。,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,,,系统设备的运行确认(OQ),运行确认需要的文件主要有：
（1）由质量部门批准的运行确认方案；
（2）供应商提供的功能设计说明、系统操作维护手册；
（3）系统操作维护标准规程；
（4）系统安装确认记录及偏差报告。
运行确认的测试项目主要有：
（1）系统标准操作规程的确认；
（2）检测仪器的校准；
（3）储罐呼吸器确认；
（4）自控系统的确认；
（5）制备系统单元操作的确认；
（6）制备系统的正常运行；
（7）储存分配系统的确认。,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,,,系统的生产验证(PQ),试验的第一阶段
在试验的第一阶段每个主要系统组件将被验证，这个验证将通过对系统中为数众多的取样点密集的取样来完成。要对这些样品进行化学分析和微生物评价。使用点取样，应尽量的多。考虑到将来可能遇到的生产情况，水系统必须对满负荷运行状态进行验证。,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,,,系统的生产验证(PQ),试验的第二阶段
第二阶段是第一阶段的继续，但是取样频率减少。第二阶段仅仅在第一阶段验证计划规定的要求已得到满足后开始，典型的第二阶段取样表应包括评价进入水处理贮罐和环形配水管上的各个用水点。每天从系统中取水样，并对其化学和微生物进行全面分析。,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,用水系统的性能确认一般采用3阶段法，在性能确认过程中制备和储存分配系统不能出现故障和性能偏差。
第1阶段：连续取样2～4周，按照药典检测项目进行全检。目的是证明系统能够持续产生和分配符合要求的纯化水或者注射用水，同时为系统的操作、消毒、维护SOP的更新和批准提供支持。
第2阶段：连续取样2～4周，目的是证明系统在按照相应的SOP操作后能够持续生产和分配符合要求的纯化水或者注射用水。对于熟知的系统设计，可适当减少取样次数和检测项目。
第3阶段：根据已批准的SOP对纯化水或者注射用水系统进行日常监控。测试从第1阶段开始持续1年，从而证明系统长期的可靠性能，以评估季节变化对水质的影响。,,系统的性能验证,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,日常监测：在性能确认完成后，应对系统进行综合评价，并根据第3阶段的结果建立一个日常监测方案。使用点的取样频率与日常监测的取样计划需记录在SOP中。
定期维护：应根据系统维护程序对制药用水系统进行维护，主要包括：系统的维护频率、不同部件的维护的方法、维护的记录、合格备件的控制等。
周期性验证：要确保制药用水系统在整个使用周期内良好运行，需要在一定时间的运行后定期进行再验证。这应包括系统的使用定期性能评估结果、系统变更的性质和程度、系统未来预期使用的变更，以及公司合适的质量系统。,,水系统的日常监测、定期维护及周期性验证,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,,,水系统验证的责任人员对数据感到满意和对系统的可靠性有信心时，可将系统移交生产。但不管系统什么时候投入生产使用，必须确定水质报警界限和控制标准。全部必要的标准操作程序应该是书面的，并且所有的操作和维修人员必须经过培训。设备的安装和操作确认报告和系统的验证报告也应是书面的、经过评价和通过你的公司批准。,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,,验证报告
开始部分
讨论内容
结论和注意事项,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的验证,,纯水制备工艺规程;
纯水检验操作规程;
纯水系统管道、贮罐清洗、消毒SOP;
活性炭过滤器消毒SOP;
反渗透装置操作SOP;
混床再生操作SOP;
电导度测定。。。。。。,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的维护,,建议维护频率及项目,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的维护,,建议维护频率及项目,验证的取样点应具有代表性。取样频率应能足够保证系统处于控制之中，能连续生产出合符质量的水，取样频率是在系统验证试验数据的基础上确定的。
用水系统必须经过验证其能提供符合药典要求水 ，验证时对于取样点的选择是要通过风险分析确定的 ，而不是仅按照一些指南规定的生搬硬套 ，要是能证明系统能力的点位 ，这样才能为是产品的生产提供强有力的支持。,工艺用水（纯化水、注射用水）系统的维护,注射用水质量检查,无色的澄清液体、无臭、无味,注射用水要求,,pH、硝酸盐、TOC、亚硝酸盐、重金属、电导率、氨、不挥发物、微生物限度、细菌内毒素,,检查项目,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,,灭菌注射用水质量检查,无色的澄清液体、无臭、无味,注射用水要求,,pH、氯化物、硫酸盐和钙盐、二
氧化碳、硝酸盐、TOC、亚硝酸盐、
重金属、电导率、氨、不挥发物、微生物限度、细菌内毒素,,检查项目,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,,其它应符合注射剂项下有关的各项规定。（可见异物、不溶性微粒、无菌）,纯化水质量检查,无色的澄清液体、无臭、无味,纯化水要求,,酸碱度、硝酸盐与易氧
化物（TOC)、亚硝酸盐、重金属、电导率、氨、不挥发物、微生物限度,,检查项目,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,,酸碱度,溶液配制：
溴酚蓝指示剂： 取溴麝香草酚蓝0.1g，加0.05mol/L NaOH 3ml溶解，稀释至200ml。
试验步骤：
取本品10ml，加溴麝香草酚蓝指示剂5滴，不得显蓝色。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,碱度,,酸碱度,溶液配制：
甲基红指示剂： 取甲基红0.1g，加0.05mol/L NaOH 7.4ml溶解，稀释至200ml。
试验步骤：
取本品10ml，加甲基红指示剂2滴，不得显红色。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,酸度,,酸碱度,溶液配制：
10%氯化钾溶液： 取氯化钾10g，加水溶解至100ml。
0.1%二苯胺硫酸溶液：取二苯胺0.1g，加入硫酸溶解至100ml。
标准硝酸盐溶液：取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μgNO3）
试验步骤：
取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，再缓慢滴入5ml浓硫酸，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液0.3ml，加无硝酸盐得水4.7ml，用同一方法处理后得颜色比较，不得更深（0.000006%）。,§4工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查、 贮存与输送,硝酸盐,,酸碱度,§4工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查、 贮存与输送,硝酸盐检测分析与建议,,1.比色容器的选用
2.溶液体积的精密度
3.操作步骤具体化
冷却时间
温度控制
操作的同步性,酸碱度,溶液配制：
稀盐酸10%：28ml浓盐酸加水至100ml；
对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液1%： 称取对氨基苯磺酰胺1.0g加稀盐酸至100ml；
盐酸萘乙二胺溶液0.1%：称取盐酸萘乙二胺0.1g加水至100ml；
标准亚硝酸盐溶液（1μgNO2/1ml）：准确称取干燥的亚硝酸钠0.750g，加水溶解稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释100ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得。
试验步骤：
取水样10ml，置钠氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液1ml与盐酸萘乙二胺溶液1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同法处理后的颜色比较不得更深.,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,亚硝酸盐,,1.亚硝酸盐+ H+ = HNO2
2.HNO2 + 磺胺 = 重氮化产物 3. 重氮化产物 +草酸· N-（1-萘基)-N‘-二乙基乙二胺 = 偶合产物（呈微红色）
以上反应均为1：1的反应。,酸碱度,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,亚硝酸盐检测分析与建议,,1.比色容器的选用
2.溶液体积的精密度
3.操作规范化要求,酸碱度,溶液配制：
碱性碘化汞钾试液：取碘化钾10g，加水100ml溶解后，缓缓加入二氯化汞的饱和水溶液，随加随搅拌，至生成的红色沉淀不再溶解，加氢氧化钾30g，溶解后，再加二氯化汞的饱和水溶液 1ml或1ml以上，并用适量的水稀释使成 200 ml，静置，使沉淀，即得。用时倾取上层的澄明液应用。
氯化铵溶液：取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml。
2、试验步骤：
取样品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15min；如显色，与氯化铵溶液1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,氨,,NH3+ + OH- = NH3↑+ H2O
4NH3 + K2HgI4 + H2O = Hg↓ + 2KOH+4NH4I,酸碱度,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,氨检测分析与建议,,1.比色容器的选用
2.溶液体积的精密度
3.操作规范化要求,酸碱度,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,电导率,,水的电导是衡量水质的一个很重要的指标。它能反映出水中存在的电解质的程度。根据水溶液中电解质的浓度不同，则溶液导电的程度也不同。通过测定溶液的导电度来分析电解质在溶解中的溶解度。这就是电导仪的基本分析方法。
溶液的电导率与离子的种类有关。同样浓度电解质，它们的电导率也不一样。通常是强酸的电导率最大，强碱和它与强酸生成的盐类次之，而弱酸和弱碱的电导率最小。因此，通过对水的电导的测定，对水质的概况就有了初步的了解.,酸碱度,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,各国药典工艺用水电导率测定方法情况,,中国药典2010年版采用与BP2009一限致的方法和度。,酸碱度,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,电导率测定分析及建议,,电导率 电解质总量
纯净水的导电能力尽管很弱，但可测定
水的电导率与水的纯度有关
当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加
水中含有其他杂质离子，会使电导率增加
另外电导率与pH值、水温度等有关,,注射用水电导率测定方法,在线或离线,,温度和电导率限度表,找到不大于测定温度的最接近
温度值的电导率值,,步骤 1,,No,,,符 合 规 定,进 行 步 骤 2,小于限度值,,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,注射用水电导率测定方法,步 骤 2,,至少100ml在25℃，剧烈搅拌,,每5min电导率值的变化小于0.1μS/cm,,记录电导率值,Yes,No,？,,,,小于2.1μS/cm,符 合 规 定,进 行 步 骤 3,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,注射用水电导率测定方法,步 骤 3,,在步骤2测定后5分钟内进行,,步骤2测定的同一份水中
每100ml水样中加入0.3ml饱和氯化钾溶液,,在25℃测定pH值,pH和电导率限度表,,,No,Yes,,符 合 规 定,不 符 合 规 定,,,pH值在
5.0-7.0,,,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,灭菌注射用水电导率测定方法,25℃测定,,,标示装量≤ 10ml
不得过25μs/cm,标示装量为10ml以上
不得过5μs/cm,,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,酸碱度,（1）使用前应用低电导率的高纯水冲洗电极数次，然后用供试液洗涤电极至少两次，方可测定。
（2）在测定时应避免污染(无机离子和二氧化碳等)。
（3）为避免空气中的二氧化碳等气体对电导率的影响，可采用在线电导率仪测定。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,电导率测定分析及建议,,如果有痕量的空气渗漏进入，即使没有产生气泡，
仍然包含一定量的二氧化碳，会降低超纯水的电
阻率。流速的变化可能会降低或稀释渗漏的空气
从而表现出显著的流速敏感性。,酸碱度,溶液配制：
醋酸盐缓冲液（PH3.5）： 取醋酸铵25g，加水25ml溶解，加7mol/L HCl 38ml，用2mol/L HCl或5mol/LNH3.H2O调PH至3.5，用水稀释至100ml。
硫代乙酰胺试液：取硫代乙酰胺4g，加水溶解至100ml，在冰箱中保存。临用前取混合液（1mol/L NaOH 15ml，H2O 5ml，甘油 20ml混合而成）5ml加硫代乙酰胺溶液1ml混合，水浴加热20s，冷却，立即使用。
标准铅溶液10ug/ml：取0.160g硝酸铅，加硝酸5ml，水50ml溶解，稀释至10000ml。
试验步骤：
取本品100ml，加水19ml，蒸发至20ml，放冷，加入醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml与水适量使成25ml，加硫代乙酰胺试液2ml，摇匀，放置2min，与标准铅溶液1.0ml加水19ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00001%）,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,重金属,,Pb2+S2- = PbS↓,酸碱度,实验仪器：
恒温水浴锅
电烘箱：温度可保持在105±2℃。
2、试液步骤：
量取100mL水样置于105℃恒重的蒸发皿中，在水浴蒸干，并在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,不挥发物,,细菌内素测毒定原理
利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测工艺用水中的细菌内毒素限度或含量。
鲎(汉语拼音hou）试剂是从海洋无脊椎动物“鲎”的蓝色血液中提取的变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥精制而成的生物制剂。能够准确、快速地检测人体是否因细菌感染而致病，鲎试剂在制药行业中，用于检测细菌内毒素。,,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,细菌内毒素的量用内毒素单位(EU)表示，1 EU与1个内毒素国际单位(IU)相当。,细菌内毒素测定原理
根据产生凝集反应的终点指示方式的不同，又可分为凝胶法（第一法，包括凝胶限度法和凝胶半定量法）、光度测定法（第二法，包括浊度法和显色基质法）。可使用其中的任何一种方法进行试验。,,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,酸碱度,取本品，依法检查（附录XI E），每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。
注意事项,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,细菌内毒素,,(1)试验所用器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。耐热器皿常用干热灭菌法（250℃、30分钟以上去除），也可其他确证不干扰细菌内毒素检查的适宜方法。
(2) 若使用塑料器械，应选用表明无内毒素并且对试验无干扰的器械。
(3)试验所用的水应为符合要求的细菌内毒素检查用水。
(4) 试验过程中供试品溶液和对照溶液的混合、稀释、保温等步骤应严格按照药典附录的规定方法并尽可能做到平行一致。
(5) 无论用何法，均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底。,酸碱度,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,TOC测定基本原理,,总有机碳(TOC)是以碳计算的制药用水中存在的有机物数量的间接指标.
TOC 测定是将水样中的有机物完全氧化成二氧化碳，然后测定所得到的二氧化碳并以碳的浓度表示。在测定 TOC时，必须将原先存在于水样中的无机碳如溶解的二氧化碳和碳酸氢盐与有机分子氧化生成的二氧化碳加以区别。,酸碱度,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,TOC测定基本原理,,,酸碱度,易氧化物： 氧化还原反应，定性检查，体现水中还原性
有机物的污染情况，从而可以间接反映水中有机物的污染
情况。
总有机碳：体现水中有机物总量，可以准确反映水质的有
机物污染情况。纯化水的TOC与易氧化物两个测定项目可以
任选一项。
TOC不能用于替代细菌内毒素和微生物限度。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,TOC与易氧化物的关系,,酸碱度,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,TOC分析及建议,,(1)应能区分无机碳与有机碳，并能排除无机碳对有机碳测定的干扰
(2)应满足系统适用性试验的要求
(3)应具有足够的检测灵敏度(最低检出限为含碳等于或小于0.05mg/L),酸碱度,(4)离线测定使用的玻璃器皿必须严格清除有机残
留物，用总有机碳检查用水做最后淋洗
(5)离线测定取样应采用密闭容器，容器顶空应尽
量小，取样后及时测试
(6)在线测定应注意仪器安放的位置
(7)在线测定时取水及测定系统都须进行充分的清洗,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,TOC分析及建议,,酸碱度,试剂：
高锰酸钾滴定液：
试验步骤：
取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液0.10ml，再煮沸10min，粉红色不得完全消失。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,易氧化物,,酸碱度,取本品分置三个试管中，每管50mL，第一管加硝酸5滴与硝酸银溶液1mL，第二管加氯化钡试液2mL，第三管加草酸铵试液2mL，均不得发生浑浊。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,氯化物、硫酸盐与钙盐,,Ag+ + Cl- =AgCl↓,Ba2+ + SO42- =BaSO4↓,酸碱度,取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查，细菌、霉菌和酵母菌总数每1mL不得过100个。,工艺用水（纯化水、注射用水）的水质检查,微生物限度,,酸碱度,取本品25mL，置50mL具塞量筒中，加氢氧化钙试液25mL，密塞、振摇、放置1小时内不得发生混浊。,
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