1、H9亚型禽流感国内外禽用疫苗产品现状及未来研发方向分析,主 要 内 容,重点毒株介绍与分析,研发现状及方向,国内相关专利情况,国外相关疫苗产品统计,产品市场占有率分析,市场重点产品分析,国外相关专利情况,未来专利走向分析,禽流感概述,国内相关疫苗产品统计,禽 病 毒 病鸡新城疫禽流感鸡法氏囊病传染性支气管炎马立克氏病鸡痘传染性喉气管炎白血病病毒性关节炎传染性脑脊髓炎,禽 流 感 概 述,禽流感（Avian influenza）是一种高度传染性的急性呼吸道疾病，其病原体是禽流感病毒（AIV）。在我国鸡群中流行最为严重的疾病是禽流感(H9，H5亚型)。,ONTARIO(turkey H5N9),P
2、ENNSYLVANIA(chicken H5N2),MEXICO(chicken H5N2),SCOTLAND(chicken H5N1),ENGLAND(turkey H7N3,H7N7,H5N1),IRELAND(turkey H5N8),GERMANY(chicken H7N7),ITALY(chicken H5N2)(turkey H7N1),SOUTH AFRICA(tern H5N3),AUSTRALIA(chicken H7N7,H7N3),AUSTRALIA(chicken H7N4,H7N3),PAKISTAN(chicken H7N3),HONG KONG(H5N1),在世
3、界上，美洲、欧洲、亚洲、非洲等许多国家和地区都发生过该病。禽流感是一种毁灭性的疾病，每一次爆发都给养禽业造成巨大的经济损失。,根据核衣壳（NP）蛋白和基质（M）蛋白的抗原性差异可把流感分成三种不同类型的流感（A，B，C）。,理论上至少有160种不同的组合。不同的血清型之间没有交叉保护作用流感病毒具有高度变异性,（二）国内相关疫苗产品,国内主要H9禽流感疫苗产品特点：灭活疫苗、疫苗毒株多、多为联苗。国内主要H9禽流感疫苗产品分类：禽流感H9亚型灭活疫苗、禽流感H9亚型二联/三联/四联灭活疫苗、禽流感H9亚型二价灭活疫苗。,（三）国外相关疫苗产品统计,进口兽药注册信息数据库没有查到关于H9亚型禽流
4、感疫苗的信息。禽流感疫苗具有高度变异性，抗原差异较大，一般选择地方性产品，因此国内无进口产品再注册产品。,（四）产品市场占有率分析,(五)市场重点产品分析,（六）重点毒株介绍与分析,主要疫苗毒株有以下几种：SS株（SS/94株）、F株、HL株 SD696株、LG1株、WD株、HP株、Re-2、HN106株、NJ102、YBF003株SD696s株、SD697株、SY株、JY株、SS/95株、HZ株、L株、S2株,SS株,1994年华南农业大学动物医学系禽病研究室在广东分离到的禽流感病毒A/ Chicken/ Guangdong/ SS/ 94 （H9N2）（缩写为: SS株或SS/ 94株），
5、并研制成全病毒灭活疫苗。SS株与近几年中国国内流行的有代表性的26株H9N2毒株同源性高：核苷酸（基因）同源性在94.1%100%，且没有核苷酸的插入或者缺失。氨基酸的同源性是95.1%100%，是一个比较优良的疫苗株。是我国第一个商品化的H亚型AIV疫苗。,F株,1998年中国扬州大学禽病研究室在上海分离到的鸡源毒株A/Chicken/Shanghai/F/98（H9N2）(简称F株），并研制成全病毒灭活疫苗。F株是一个基因重组病毒株，其聚合酶蛋白酶基因与可能来源鸭的H9N2病毒的相应基因发生了重组，该重组类型的病毒之后在中国国内鸡群中持续存在并作为母体病毒产生了多种类型的内部蛋白基因重组病
6、毒。,HL株,2001年普莱柯生物工程有限公司在在洛阳分离到的鸡源毒株，并研制成全病毒灭活疫苗。是国内第一个从临床病例中分离出来的流行性禽流感病毒株。与其他H9亚型禽流感毒株比较，该毒株抗原性更接近临床发病毒株，具有较高的免疫原性，免疫保护力强，产生的抗体高，是理想的疫苗株。,（七）研发现状及方向,防控AIV理想化的疫苗应具备以下特点：价格低廉，易接种，对家禽具有高度的安全性。任何日龄家禽接种1羽份剂量都有效，免疫后既能产生体液免疫应答，又能产生细胞免疫应答，并能迅速建立免疫性保护。可以区分AIV自然感染禽和疫苗免疫禽。疫苗生产时对工作人员和环境安全。休药期短或无休药期。,目前，还没有任何一种
7、禽流感疫苗同时具备上述全部特性。,灭活疫苗基因工程苗独特型抗体疫苗减毒活疫苗 抗原表位疫苗以哺乳动物细胞为基质制备的流感疫苗,禽流感疫苗研究研发现状,灭活疫苗,全病毒灭活疫苗，多联苗、多价苗优点：抗原成分齐全，免疫原性强，安全性好，不存在毒力返强、变异重组和散毒的危险。在亚型抗原之间不产生免疫干扰。其抗原便于储备，紧急应用时可随即配制成多价亚型疫苗。缺点：生产时需用鸡胚扩增大量的AIV，需要高生物安全的制苗条件，制苗成本较高。不同亚型间不能产生交叉保护，免疫剂量大。用血清学方法进行流行病学监测时无法区别免疫抗体和自然感染产生的抗体。饲养周期长，逐只、多次免疫注射，增加了防疫人员的工作负荷。免疫
8、应激大。因灭活苗使用矿物油佐剂，易引起接种部位局部组织炎性损伤和坏死，影响肉品品质。,亚单位疫苗、重组活载体疫苗、核酸疫苗、反基因操作疫苗、复制缺陷型流感病毒疫苗、RNA复制子疫苗,基因工程苗,目前，我国研制成功并投人防疫应用的禽流感基因工程疫苗有：重组禽流感病毒灭活疫苗（H5Nl亚型，Re-1株）：免疫家禽后，HI抗体产生速度快，持续期长，免疫效果较好。重组鸡痘病毒活载体疫苗：对家禽的实际免疫效果受母源抗体的影响较大。禽流感-新城疫重组二联活疫苗（rL-H5株）：免疫家禽后诱导产生的HI抗体较低。,利用基因技术，提取AIV的保护性抗原成分如HA等辅以佐剂制成，可对同一H亚型不同毒株产生良好的
9、免疫保护性。Johansson等采用杆状病毒系统表达禽流感病毒HA和NA蛋白，纯化后制备单一成分的亚单位疫苗，接种小鼠能产生较高的抗体水平。,亚单位疫苗,优点：产生的抗体不针对AIV的内部蛋白，不会干扰AIV的血清学调查，易区分免疫禽与自然感染禽。不存在毒力返强、散毒和环境污染问题，安全性好。缺点：制备过程复杂。成本高。免疫持续期短。,是将AIV的保护性抗原基因片段（HA、NA基因）重组到载体（病毒或细菌）基因组中，用表达保护性抗原的载体作为疫苗。目前，常用的载体有鸡痘病毒、火鸡疱疹病毒、鸡马立克病毒等。国内，贾立军等学者先后用鸡痘病毒和马立克氏病毒作为载体，分别成功构建了表达H9、H5和H7
10、亚型的HA基因、NA基因和M2基因的AIV重组活载体疫苗，这些疫苗免疫家禽后均能诱导产生特异性的抗体。,重组活载体疫苗,优点：对宿主安全。与灭活苗相比，疫苗用量少，成本低。既能引起体液免疫又能引起细胞免疫，免疫保护持续时间长。免疫的家禽只产生针对HA蛋白的抗体，不影响对HPAI的监测和流行病学调查。既可预防AIV感染，又可预防载体（病毒）的感染，起到一针多防的目的。缺点：如果鸡体已接受过载体（病毒）的免疫接种，则该重组活载体疫苗免疫效力只能持续较短的时间，因此，对于已接种过载体（病毒）疫苗、感染过载体（病毒）的鸡群，其使用受到一定限制。,根据Jeme的免疫网络学说研制的，一些抗独特型抗体能够和
11、抗体的补位结合并且在空间结构上模拟抗原表位，这类抗体可以替代抗原作为诊断抗原检测机体抗体的水平，还可以作为疫苗免疫动物，使动物产生免疫应答，抵抗相应病原体的侵袭。该疫苗比天然病毒抗原免疫诱导的中和抗体水平低，需与一定载体进行偶联或交联后，辅以佐剂以适当剂量，应用在实际应用前需做大量工作。,独特型抗体疫苗,减毒活疫苗包括冷适应减毒活疫苗和重配减毒活疫苗。冷适应流感弱毒疫苗是用野毒株感染鸡胚在较低温度下（2530）培养，连续传代后使病毒致病力快速减弱而获得的疫苗。目前，俄罗斯是全球唯一流感冷适应流感弱毒疫苗获准使用的国家。美国研制生产的甲型和乙型流感病毒冷适应疫苗株已被FDA批准进入III期临床试
12、验，但其研制的重配减毒活疫苗仍处于临床评价中。我国减毒活疫苗还处于研究阶段中。接种途径及获得的免疫力均优于传统灭活疫苗，但存在毒力返强，造成新流感毒株出现的危险。,减毒活疫苗,该疫苗是伴随分子生物学和计算机模拟技术迅速发展而产生的一种新型疫苗。利用分子生物学手段筛选出流感病毒的抗原表位，运用计算机模拟对表位进行优化，从而研制出抗原表位疫苗。该疫苗更为有效的利用病原体中各抗原成分。同时，为高度变异的流感病毒疫苗的研制提供了方向，既可以通过选择具有交叉保护性的表位来达到预防多个毒株的目的，又可以通过对流行毒株的监测来及时合成表位，实现对变异毒株的控制。,抗原表位疫苗,目前用于制备流感疫苗的哺乳动物
13、细胞主要是MDCK细胞和Vero细胞。优点：具有无外源因子污染，易于规模化生产，能较好地维持病毒抗原稳定等。,以哺乳动物细胞为基质制备的流感疫苗,在各种禽流感疫苗中，油乳剂灭活疫苗应用最广，但其免疫肉鸡后易造成肉品烃类化合物污染，影响肉品品质。亚单位疫苗制作成本较高、免疫期短，不能成为预防禽流感的理想疫苗。核酸疫苗的研究处于起步阶段，许多问题尚待解决。,禽流感疫苗研究研发现状,（八）国内相关专利情况,自2003年以来国内与H9亚型禽流感疫苗相关的专利共22篇：主要包括：禽流感（H9亚型）疫苗毒株筛选、多联多价苗构建、疫苗生产工艺改进、重组活载体疫苗制备方法、基因工程亚单位疫苗制备方法等。疫苗生
14、产工艺改进专利较多。,2003年以来与H9亚型禽流感疫苗相关专利,（九）国外相关专利情况,自2001年以来国外与H9亚型禽流感相关的专利共1015篇：其中20012005年共558篇、2006年（106）、2007年（136）、2008年（67）、2009年（70）、2010年（46）、2011年（9）。主要包括：禽流感（H9亚型）疫苗毒株筛选、疫苗制备工艺改进、免疫佐剂、基因工程亚单位疫苗制备方法、重组活载体疫苗制备方法、诊断用试剂（抗体、抗原）制备等。,2011年国外与H9亚型禽流感相关的专利,(十)未来专利走向分析,筛选出合适的疫苗株：对禽流感病毒进行连续的分子病毒学监测，分析禽流感病毒变异规律。基因工程苗：应用先进的分子生物学技术研制出高效、安全、工艺简单、价格低廉的禽流感基因工程疫苗。,生产工艺改进：是灭活疫苗的研发方向，如新型佐剂选择。通用疫苗：寻找一种“通用疫苗”，对各亚型具有交叉保护。研究表明，A型流感病毒M2蛋白在各亚型之间相对保守，是有效的疫苗靶点，为通用疫苗的开发奠定了理论基础。,THANK You！,
