1、第十章 利尿药及合成降血糖药物要求:1、掌握口服降血糖药的结构类型。掌握甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉磺酰脲类口服降血糖药的结构与代谢、作用时间的关系。熟悉氯磺丙脲、格列吡嗪的结构和用途。了解磺酰脲类口服降血糖药的发展。了解格列美脲、米格列醇的结构和用途。2、掌握利尿药的分类及各类药物的作用机制。掌握氢氯噻嗪的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。熟悉呋噻米、螺内酯的结构、化学名、代谢及应用。了解依他尼酸、乙酰唑胺、氨苯蝶啶的结构及应用。第一节 口服降血糖药一、 糖尿病及降糖药的分类1. 糖尿病一般可分为两类： 1) I 型糖尿病（胰岛素
2、依赖型糖尿病，IDDM） ，胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射胰岛素来满足身体需要，多发生于青少年；2) II 型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM） ，胰岛素分泌相对不足，可通过口服降糖药来控制血糖而缓解症状。多见于成年人，尤其四十岁以上的人。2. 降糖药的分类1) 磺酰脲类（Sulfonylureas) 2) 双胍类(Biguanides)3) 葡萄糖苷酶抑制剂, 胰岛素增效剂, 非磺酰脲结构口服降糖药.二、 甲苯磺丁脲 TolbutamideSNHNHOO1. 化学名：4-甲基-N- （丁氨基）羰基 苯磺酰胺2. 英文名：N-(butylamino)carbonyl-4-meth
3、ylbenzenesulfonamide).3. 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮和氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。mp:126-130C.4. 理化性质Tolbutamide 具有酸性，可溶于碱。可用酸碱滴定法进行含量测定。5. 稳定性在酸中脲不稳定，受热易分解。析出对甲苯磺酰胺沉淀 mp 138硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热,产生正丁胺的臭味.6. 合成7. 代谢与血浆蛋白结合在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出肝、肾功能不良者忌用8. 发现1) 1942 年，Janbon 等用磺胺类抗菌药磺胺异丁基噻二唑（IPTD ）治疗伤寒病时，病人出现了低血糖反应。2) 1955 年氨磺丁脲
4、（Carbutamide）首先作为降糖药使用因有骨髓抑制及肝毒性而停用3) 利用药物副作用发现新药。9. 作用机制1) 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除；2) 长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合；3) 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。4) Tolbutamide 降糖作用较弱，用于治疗轻中度 II 型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。10. 同类药物-第一代氯磺丙脲 醋磺己脲妥拉磺脲11. 第二代磺酰脲类口服降糖70s 降糖作用更好、副作用更少用量较小格列齐特 格列波脲格列本脲三、 格列本脲 Glibenc
5、lamide1. 化学名：N-2-4-（环己氨基）羰基 氨基磺酰基苯基 乙基-2- 甲氧基-5- 氯苯甲酰胺2. 英文名：5-chloro-N-2-4-(cyclohexylamino)carbonyl aminosulfonylphenylethyl-2-methoxybenzamide3. 本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水和乙醚。mp:170-174C（分解）.4. 作用1) Glibenclamide 作为第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表药物，于 1969 年在欧洲首次上市。 2) Glibenclamide 的降糖作用相当于同等剂量 To
6、lbutamide 的 200 倍，属于强效降糖药，用于中、重度 II 型糖尿病人。5. 新一代磺酰脲类口服降糖药 80s,（又称为第三代）格列美脲（Glimepiride）特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人,降糖效果与Glibenclamide 相似,但用量较小,更安全 四、 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride1. 化学名： N，N-二甲基双胍盐酸盐2. 英文名：N，N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride3. 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。易溶于水，溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于氯仿，丙酮和乙醚。
7、mp:220-225C（分解）.4. 发现1) 1918 年发现胍可降低动物体内血糖水平。毒性较大不能作药用2) 20 年代，胍衍生物 SynthalinA 和 B .因毒性稍弱曾用于糖尿病治疗,无优于胰岛素之处, 长期使用引起肝肾损害,在 30 年代初停用.3) 50s 发现苯乙双胍的降糖作用4) 陆续上市 Metformin 和丁福明（Buformin ）.Phenformin 因发生乳酸性酸中毒，已较少使用,广泛使用 Metformin5) 肥胖伴胰岛素抵抗的 II 型糖尿病人的首选药5. 作用机制1) 增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖
8、的吸收，有利于降低餐后血糖；2) 同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。3) 并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。4) 肥胖伴胰岛素抵抗的 II 型糖尿病病人的首选药。6. 合成第二节 利尿药 Diuretics一、 分类1. 高效利尿药：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。2. 中效利尿药：噻嗪类利尿药及氯酞酮等3. 低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等二、 呋噻米 Furosemide SOH2NCl OHNHO1. 化学名： 2-（2-呋喃甲基）氨基 -5-（氨磺酰基）-4-氯-苯甲酸，2. 英文名：（5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-
9、2-（2-furanylmethyl）aminobenzoic acid） ，3. 又名速尿，利尿磺胺。 4. 理化性质 1) 具有酸性，pKa 3.9羧基和磺酰氨基2) Furosemide 钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。其醇溶液加对-二甲氨基苯甲醛后显红色。3) 可水解后，重氮化偶合5. 发现-磺胺的副作用 1937 年，发现病人服用磺胺类药物后产生碱性尿和代谢性酸血症。凡服用磺胺的动物或人的尿中 Na+、K +及 pH 值都比正常高食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋 (母鸡无足够的碳酸钙)解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶6. 碳酸酐酶抑制剂 1) 促进 Na
10、+的重吸收.H +在肾小管与 Na+交换2) 抑制碳酸酐酶作用，导致 Na+浓度增加3) 机体维持渗透压，也增加了排尿量7. 发现1953 年发现乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂，其利尿作用比磺胺强 2-3 倍，为低效利尿药。进一步研究发现将 3 的一个磺酰胺基用羧基取代，2-位氨基的一个氢用呋喃甲基取代，得呋塞米。8. 代谢体内 53.1%58.8%以原药形式排泄， 17.8% 21.3%与葡萄糖醛酸结合，大约有1.9%代谢为 5-磺酰氨基-4-氯-邻氨基苯甲酸。Cl OHSH2NON Cl OHSH2NON2O三、 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 1. 化学名：6-氯-3，4-
11、二氢-2 H-1，2，4- 苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1 ，1-二氧化物2. 英文名：（6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1 ，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1-dioxide） 。 3. 发现1) 20 世纪 50 年代利尿药和降压药研究的重大突破。2) 间位再引入磺酰胺基团后,排 Na+ 和 Cl-的作用显著增强3) 在苯核上引入-Cl 和-NH 2 后，可进一步增加活性4) 当 NH2 被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类4. 理化性质-酸性 因磺酰基的吸电子效应，Hydrochlorothiazide 具有酸性，易溶于无机碱水溶液.
12、pKa (HA)= 7.0, 9.25. 稳定性1) 固体 Hydrochlorothiazide 室温贮存 5 年，未见发生显著降解，2) 加热至 2302hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化，3) 对日光稳定，但不能在强光下曝晒。6. 合成 SOSONHH2NClNH2Cl SOSONH2Cll Cl SOSONH2H2NClHCOl OS4l NH3, 2O7. Hydrochlorothiazide 的构效关系 四、 乙酰唑胺 Acetazolamide NSHNSONH2O1. 化学名为：5-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺（5-acetamide-1，3，4-t
13、hiadiazole-2-sulfonamide） 。 2. Acetazolamide 与碳酸酐酶的作用 3. 作用1) Acetazolamide 抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的 1000 倍，2) 1953 年开始用于临床为第一个非汞利尿剂。3) 主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿。4) 可口服使用，使用时间长达 812hr。5) 长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒，这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡，所以 Acetazolamide 的利尿作用是有限的。6) Acetazolamide 现在主要用于治疗青光眼。 4. 合成五、 螺内酯 Spironolactone OO OSO1. 化学名：17-羟基-7 -乙酰巯基 -3-氧-17 -孕甾-4-烯-21-羧酸- -内酯， （17 -Hydroxy-7-acetylthio） -3-oxo-17-pregn-4-ene-21-Carboxylic acid-Lactone） ， 2. 保钾利尿药 盐皮质激素的完全拮抗剂螺内酯（如醛固酮）有抑制排钾和重吸收钠的作用,从而具有利尿作用
