双相障碍的神经生物学研究进展.ppt

双相障碍的神经生物学研究进展,洪 武 上海交通大学医学院 附属精神卫生中心 心境障碍科 Drhongwu@126.com,,,,,症状的判断,临床综合症的判断,病理生理？？,病因学？？？,双相障碍临床诊断层次-现况与展望,内容提要,BPDs are general diseases,临床的诊断与日益发展的神经科学研究缺乏衔接 “Unified field theory” Neurodevelopmental conditions with interconnected functional abnormalities that often appear early in life and worsen over time Accelerated loss of volume in brain areas known to be essential for mood regulation and cognitive function dysregulation of glial–neuronal interactions Microglia – the brain’s primary immune elements Inflammation is also increased in the periphery of the body in both the depressive and manic phases of the illness, with at least some return to normality in the euthymic state Changes in the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, which are known to drive inflammatory activation,内容提要,遗传因素研究,（一）家系研究 遗传度 80%（MDD 40%） 双相Ⅰ型障碍先证者的一级亲属中患双相Ⅰ型障碍者，较对照人群高8-18倍； 约半数双相Ⅰ型障碍患者，其双亲中至少有一方患心境障碍且常常是重性抑郁障碍 如果父母一方患有双相I型障碍，子女则有25%的机会患心境障碍 若父母双方均患有双相I型障碍，则子女患心境障碍的机会增加到50~75%,（二）双生子遗传研究 同卵双生子的发病一致率为40% 异卵双生子发病一致率较低为5.4% 遗传率为85-90%,,（三）寄养子遗传研究 亲生父/母患心境障碍的寄养子，其患病率高于父母为正常人的寄养子 患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患心境障碍患病率高于正常寄养子亲生父母,（四）分子遗传学,心境障碍相关染色体主要有：4、11、18号和X性染色体 多基因遗传 1. 连锁研究 18、21、22、12号等染色体 2.关联研究 5-HT转运体基因、多巴胺转运体1与酪氨酸基因、单胺氧化酶基因、钙/钠通道相关基因 、clock基因、BDNF、NRG、GSK-3、谷氨酸相关基因、免疫相关基因、凋亡相关基因 3.GWAS 表观遗传学 某些特定基因启动子区的甲基化状态,表观遗传学研究,生活事件 DNA甲基化及组蛋白修饰 具有表观遗传学调节作用的药物可改变临床患者抑郁情绪或者啮齿动物的抑郁样行为 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-Lethionine, SAM）的抗抑郁作用已被许多研究所证实，长期应用可导致双相障碍患者转躁。 表观遗传改变可能与心增障碍的治疗存在一定的关联 丙戊酸钠（HDACs的直接抑郁剂），Fukuchi等最近的研究显示，该药可使BDNF和GABARα4基因启动子区组蛋白H3及H4乙酰化水平升高，从而引起基因表达上调,Gene Expression,AZU1,C8A,CD7,CD27,CRIP1,GBX2,HLA-E,IL-1R2,IL-1R2a,IL-4,IL-4R,IL-5,IL-8Rb,KIR2DS1,KNG1,MS4A2,ORM1/ORM2,PFC,PRLR,TNFRSF17,……,,1-3 are inherited genetic “hits” - 4 & 5 are environmental “hits” expressed through abnormal genetic responses,5-HT related Gene,,Genetic Correlation,,,15%,10%,Schizophrenia,Bipolar Disorders,Depressive Disorders,Lee SH, Ripke S, Neale BM et al (2013) Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet 45(9):984–994,,Schizophrenia may be more closely tied to central nervous system (CNS) autoimmune processes (i.e.,multiple sclerosis) than is bipolar disorder Bipolar disorder is a highly heterogeneous condition.,分子遗传学研究,目前正处于瓶颈 结果众多 多基因遗传，与环境交互作用 研究一致性差 样本的分类 研究方法的拓展 新的假说 与其他学科结合,内容提要,神经可塑性与神经营养失衡,神经可塑性的概念 大脑对各种内外刺激感知、调节和应答的多种重要过程，涉及神经元结构和功能的多种变化 成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神经再生等改变,神经营养失衡,神经营养因子 神经营养因子的作用 维系神经元生长、分化和存活 影响突触可塑性 神经营养失衡假说 神经营养因子的缺乏会导致神经营养的失衡，最终导致神经元细胞的萎缩和凋亡及神经元突触可塑性的异常 常见的神经营养因子 脑源性神经营养因子（BDNF） 转录因子环磷腺苷反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）,神经可塑性假说,常见研究方法 尸脑 神经影像学 动物模型,,杏仁核 Amygdala,海马 Hippocampus,,前额叶皮质 Prefrontal cortex,,,Ref:24th CINP, Paris/June.21-25/2004,抑郁状态下海马及相关结构 神经可塑性的改变:,大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前 (A) 后 (B) 的变化,抑郁状态下的神经细胞萎缩,,,B,A,Watanabe et al Brain Res 1992;588:341-5,应激和抗抑郁药对海马神经元的作用,Drevets WC et al. Nature.1997;386:824-827.,灰质减少~40%,,严重的心境障碍与结构可塑性的改变有关,,,,,*,*,,,,,对照 n=21,双相障碍 n=21,单相障碍 n=17,300,200,100,0,,,,,,,,,Sheline YI et al. J Neurosci. 1999.,抑郁患者海马体积的减小,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,R2 = 0.34,1600,2000,2400,2800,0,1000,2000,3000,4000,抑郁时间，以天计算,左侧海马,体积 (mm3),,BP患者的血清BDNF浓度低于正常对照 心境稳定剂具有激活BDNF及其下游的信号转导因子,BDNF expression levels decreased in both BPD group and MD group compared with healthy controls (p<0.001, p=0.02, respectively); and BDNF expression levels in BPD group were lower than those in MD group (p=0.004),Plasma BPDNF levels decreased in BPD group and MD group compared with healthy controls (p=0.002, p=0.01, respectively); but no difference of plasma BDNF levels was found between BPD group and MD group (p=0.16),BDNF in BD and MDD,内容提要,神经递质,生物胺 5-羟色胺 去甲肾上腺素 多巴胺 乙酰胆碱（Ach）能系统 谷氨酸 γ-氨基丁酸,双相障碍患者的尸检中发现脑脊液5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平低于正常人 血小板上5-HT跨膜转运体功能减弱，血小板摄取5-HT减少，摄取5-HT上调机能减弱 5-HIAA水平降低与自杀和冲动行为有关，5-HIAA浓度越低，抑郁程度越重,5-HT假说,去甲肾上腺素递质代谢异常,BP抑郁发作患者尿中NE代谢产物MHPG浓度明显低于健康对照人群 转为躁狂发作时则MHPG的浓度升高 酪氨酸羟化酶（ NE合成的限速酶）有助控制躁狂症状，并可能导致轻度的抑郁,5-羟色胺 VS 去甲肾上腺素,5-HT缺乏 神经生化基础（素质标记，不一定发病） 是躁狂发作和抑郁发作的共同基础 去甲肾上腺素,抑郁,躁狂,亢进,不足,,,乙酰胆碱（Ach）能系统,研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂——毒扁豆碱（physostigmine）提高脑内胆碱能活性，可使躁狂发作患者的躁狂症状减轻，抑郁发作患者的抑郁症状加剧，或在正常对照人群中诱发抑郁发作,乙酰胆碱能 VS 去甲肾上腺素,正常- Ach能神经元 NE能神经元 异常,,,,Ach能神经元过度活动,NE能降低,NE能神经元过度活动,Ach能降低,躁狂,抑郁,,平衡,抑郁症患者脑内DA功能降低 躁狂发作时DA功能增高 多巴胺前体左旋多巴（levodopa）可以使双相抑郁转相躁狂 多巴胺激动剂吡贝地尔（piribedil）也可以使部分双相障碍患者转为躁狂 新型抗抑郁药，如布普品主要阻断多巴胺的再摄取 能阻断多巴胺受体的抗精神病药，可以治疗躁狂发作,多巴胺递质代谢异常,谷氨酸参与了抑郁障碍（发作）的发生机制 双相障碍患者谷氨酸能系统表现异常，这可能与额叶皮质甘氨酸高亲和力、NMDA受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor）的下调和局部脑区谷氨酸转化率的改变有关,谷氨酸,,氯胺酮的故事,Y一氨基丁酸(GABA),双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA的水平下降 抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平具有抗抑郁及抗躁狂的作用,第二信使平衡失调,双相障碍—G蛋白活动异常增强,,,,,,Gs功能亢进,Gp蛋白活性增强,抑郁相,躁狂相,碳酸锂对Gs、 Gp两种蛋白均有抑制作用 因此对情感活动由双相调节作用,内容提要,神经内分泌功能失调,（一）下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）,HPA轴与抑郁发作之间有密切关系 抑郁发作患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌昼夜节律也有改变，但无晚间自发性皮质醇分泌抑制 约40%的抑郁患者呈现地塞米松抑郁试验（dexamethasone depression test，DST）阳性,（二）下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）,,部分双相障碍患者存在亚临床甲状腺功能低下 甲状腺机能减退与部分双相障碍患者抑郁和躁狂的快速转换有关,双相抑郁发作患者中生长素（GH）对地昔帕明（desipramine）的反应降低 躁狂发作患者身上发现GABA激动剂巴氯芬（baclofen）可以激发的GH明显分泌的情况，而此种情况在单相抑郁患者中不存在,,（三）下丘脑－垂体－生长素轴,,,内容提要,神经免疫,神经、内分泌和免疫系统之间的有机联系被称为神经免疫调节,神经免疫,临床现象 共病 免疫激活假说 免疫细胞的激活导致了血液中急性蛋白和相关细胞因子浓度异常，而细胞因子在大脑中参与了情绪的调节 不同特征的双相障碍患者细胞因子改变可能存在一定程度的差异性，与病程、症状特征、药物治疗等相关 因果关系，观点尚不一致 促炎症因子上升，抗炎症因子下降 白介素IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子TNF-α水平上升 IL-1、IL-2水平下降,Cytokine in BD and MDD,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,免疫和细胞因子研究中的问题,假说的认可度 临床取材的便利 特异性、一致性性不强 稳定性差 受多种生理因素、疾病和治疗影响,内容提要,神经影像学,结构影像 CT / MRI 脑室扩大 / 脑沟宽度 / 小脑萎缩 功能影像 SPECT / PET / fMRI / DTI / MRS等 脑网络研究 多途径结构与功能的定位／定量分析,脑网络研究,脑网络 默认网络 前额叶边缘网络 This network modulates amygdala responses to endogenously generated feeling states,such as melancholic feelings induced by memories of past losses Volitional/External regulatory network default mode network (DMN) cingulo-opercular and cerebellar networks,,脑网络研究能帮助更好的理解双相障碍的认知、情感及其他精神症状的神经基础 但需要更好的控制好混杂因素、重复性和连续性,,磁共振波谱 双侧前额叶白质纤维受损和神经胶质细胞功能异常．以及右侧豆状核神经元缺失或功能异常,影像学研究中存在的问题,可重复性差 临床特征的分类、年龄、药物等混杂因素多 大部分研究集中在抑郁发作和缓解期 躁狂发作的患者操作性差 普遍样本量较小 多位横向课题 状态性 or 素质性 症状 or 疾病 单相 vs 双相 影像技术,影像学研究的展望,扩大样本量 临床特征分类 情感调节 起病年龄 快速循环 认知 严重程度 发作次数 治疗反应 预后 纵向研究 影像学技术的发展 与其他基础学科的整合,其他与双相相关的研究,生物节律 氧化代谢 突触功能 生物能量,细胞内信号传导系统 组织病理 实验动物,,,