1、上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:1 of24编号： FX-GX-002固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告起草部门及职务 签名 起草日期口服固体制剂车间审核部门及职务 签 名 审核日期生产部质量部批 准 人 签 名 批准日期质量受权人上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:2 of24上海 XX 药业有限公司上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:3 of24一、 概述固体制剂车间 G1 生产线和 G2 生产线于 2014 年 10 月建成，厂房、设施、
2、生产设备根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计；配套了相应的 GMP 文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施。对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共 15 个品种、18 个规格，一个医院制剂品种；剂型包括片剂、颗粒剂。其中化学药品制剂为 10 个品种、12 个规格，中药制剂 5 个品种、6 个规格，一个医院制剂为中药制剂(颗粒剂)，通过对 15 个品种的公用设施、设备生产产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析；厂房设施、设备清洁（清洁方法和残留水平） 、防止混淆（物料、产品）人为差错（工艺不一同使用的模具、筛网不同等）等项目
3、进行评估1.1 共线产品特性信息1.1.1 共线产品的预定用途信息及分析品名 功能与主治LDSDmax（mg）LD50Mg/kg 给药途径与公司其他产品配伍禁忌、相反功效氨酚伪麻片（I） 抗鼻阻、解热镇痛药。用于治疗感冒引起的发热、头痛、周身四肢酸痛、鼻塞、流鼻涕、打喷嚏等症状。180 338口服与去痛片中的苯巴比妥有相互作用维生素 C片 用于预防坏血病.也可用于各种急慢性传染疾病及紫 876 5000 口服 无上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:4 of24癜等的辅助治疗安乃近片 用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。
4、本品亦有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎3720 2891口服 无复方磺胺甲噁唑片 主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。1. 大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。2. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致 2 岁以上小儿急性中耳炎。3. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。4. 由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。5. 治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。6. 卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或 HIV 成人感染者，其 CD4 淋巴细胞计数200/mm3 或少于总
5、淋巴细胞数的 20%。7. 由产肠毒素大肠埃希杆菌(ETEC)所致旅游者腹泻。9600 3000口服亚叶酸钙片（甲氧苄啶解毒剂）复方磺胺甲噁唑分散片主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。1. 大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。2. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致 2 岁以上小儿急性中耳炎。3. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。4. 由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、9600 3000口服亚叶酸钙片（甲氧苄啶解毒剂）上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:5 of
6、24志贺菌感染。5. 治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。6. 卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或 HIV 成人感染者，其 CD4 淋巴细胞计数200/mm3 或少于总淋巴细胞数的 20%。7. 由产肠毒素大肠埃希杆菌(ETEC)所致旅游者腹泻。甲硝唑片 用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。3240 4000口服 无去痛片用于发热及轻.中度的疼痛。3480 1100口服苯巴比妥成分氨酚伪麻片（I）有相互作用红霉素肠溶片 1. 本品可作为
7、青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药：溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒；李斯特菌病等。2. 军团菌病。3. 肺炎支原体肺炎。4. 肺炎衣原体肺炎。5. 衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染。6. 沙眼衣原体结膜炎。7. 淋病奈瑟菌感染。8. 厌氧菌所致口腔感染。9. 空肠弯曲菌肠炎。10. 百日咳。4000 2930口服、黄芪 无亚叶酸钙片 1. 主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。2. 用于预防甲氨喋呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。4
8、500 1063口服复方磺胺甲噁唑分散片复方磺胺甲噁唑片中的上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:6 of243. 由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。4. 与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌。（甲氧苄啶叶酸拮抗剂）乙酰螺旋霉素片适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。2100口服 无中药产品品名 功能与主治 用量语其他品种入药药材十八畏十八反
9、给药途径配伍禁忌，相互作用精制冠心片 活血化瘀。用于淤血内停所致的胸痹、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述症候者。一次 34 片一日 3 次 无 口服 无复方板蓝根颗粒清热解毒，凉血。用于风热感冒，咽喉肿痛。一次 15 克，一日 3 次 无 口服 无三七止血片 用于吐血，衄血，血痢血崩，产后流血不止，月经过多及外伤出血。一次 3 片，一日 3 次；儿童酌减无 口服 无护肝宁片 清热利润，益肝化瘀，舒肝止痛。退黄、降低丙氨酸氨基转移酶，用于急性肝炎及慢性肝炎.。护肝宁片还具有抑制炎症、提高免疫功能、抑制病毒、改善肝脏功能、改善症状、保肝护肝等功效。一次 4-5 片，一日 3 次无 口服 无三黄片 用
10、于三焦热盛所致的目赤肿痛、口鼻生疮、咽喉肿痛、牙龈肿痛、心烦口渴、尿黄便秘。一次 4 片，一日 2 次，小儿酌减。无 口服 无丹芍疏肝颗粒 无 口服 无分析：从以上预定用途看，除亚叶酸钙与复方磺胺甲噁唑中的叶酸拮抗剂可能会存在服用后体内的相互作用，虽无文献说明微量残留体内相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产。氨酚伪麻片（I）与去痛片中的苯巴比妥有相互作用，为安全起见，该两个产品确定不共线生产，分别在一、二车间生产；其他各产品给药途径一致，无配伍禁忌和体内相互拮抗作用，在确定残留符合一定限度下（限度按世界卫生组织的有关规定，在产品清洁验证中对残留进行验证）可共线生
11、产。上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:7 of241.1.2 共线产品各产品种类，主要有效成分及溶解性列表及分析序号 产品名称 产品主要成分性质1 氨酚伪麻片（I）感冒用药类非处方药药品。主要成分：1、对乙酰氨基酚:白色结晶性粉末，在乙醇和热水易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。无气味，味苦。2、盐酸伪麻黄碱：为白色结晶性粉末；无臭，味苦。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿中微溶:2 维生素 C 片为维生素类非处方药药品。主要成分：维生素 C：为白色结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。3 安乃近片为退热类处方药。主要成
12、分：安乃近：为白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。4 复方磺胺甲噁唑片为磺胺类抗菌药主要成分：1、磺胺甲噁唑：为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。2、甲氧苄啶：为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。在三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。5复方磺胺甲噁唑分散片为磺胺类抗菌药主要成分：1、磺胺甲噁唑：为白色结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。2、甲氧苄啶：为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。在
13、三氯甲烷中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。6 甲硝唑片为硝基咪唑衍生物抗菌药主要成分：甲硝唑：为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解。7 去痛片解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药主要成分：1、氨基比林：为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光可变质；水溶液显碱性反应。 在乙醇或氯仿中易溶，在水或乙醚中溶解。2、非那西丁：白色，有闪光的鳞片状结晶或白色结晶性粉末，无嗅，味微苦。在乙醇或氯仿中溶解，在沸水中略溶，在水中极微溶解。 。3、咖啡因：为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶；无臭，味苦；有风化性。在热水或三氯甲烷上海 x
14、x 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:8 of24中易溶，在水，乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶解。4、苯巴比妥：为白色有光泽的结晶性粉末；无臭，味微苦。饱和水溶液呈酸性反应。在乙醇或乙醚中溶解，在氯仿中略溶，在水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸溶液中溶解。8 红霉素肠溶片大环内脂抗生素类主要成分：红霉素：为白色或淡黄白色结晶性粉末，无臭、味苦，在空气中有吸湿性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮等，微溶于水。9 亚叶酸钙片主要成分：亚叶酸钙：为类白色至微黄色结晶或无定形粉末；无臭。在水中溶解，在乙醇或乙醚中几乎不溶；在 0.1mol/L 氢氧化钠溶液中溶解。10 乙酰螺
15、旋霉素片抗生素类主要成分：乙酰螺旋霉素：为白色至微黄色粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶，在石油醚中不溶。11 精制冠心片口服中药片剂主要成分：丹参、赤芍、川芎、红花、降香，降香提取挥发油，丹参、赤芍、川芎为醇提取物，水中溶解度一般。12 复方板蓝根颗粒口服中药颗粒剂主要成分：板蓝根、大青叶，为水提取物，水中溶解度较好。13 三七止血片口服中药片剂主要成分：三七细粉、地锦草三七细粉不溶，地锦草水提取物，水中溶解度好14 护肝宁片口服中药片剂主要成分：垂盆草、虎杖、丹参、灵芝垂盆草水提浸膏；虎杖、丹参、灵芝醇提及水提浸膏，垂盆草细粉。水中溶解度一般。15 三黄片口服中药片
16、剂主要成分：大黄、盐酸小檗碱、黄芩浸膏。部分大黄为醇提取物，水中溶解度差；大黄细粉不溶，盐酸小檗碱水中微溶，、黄芩苷水中几乎不溶。16 丹芍疏肝颗粒口服中药颗粒剂主要成分：柴胡、当归、丹参、赤芍、虎杖、黄芪、板蓝根、郁金、茵陈、生山楂、艾叶、制五味子、制香附、苏败酱、首乌藤，水提取物，水中溶解度好。分析：从产品活性成分，除复方磺胺甲噁唑片、去痛片、乙酰螺旋霉素片、三上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:9 of24黄片水溶解性极差外，其他可溶解，共线生产清洁验证对不溶性成分就行残留测定，评估无影响方可共线生产。分析小结：以上 16 个品种规格均不是
17、特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或 -内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，或某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；除亚叶酸钙片与复方磺胺甲噁唑可能存在体内相互作用外，都无配伍禁忌和相互作用，中药产品不存在十八畏，十八反药材，故除亚叶酸钙片与复方磺胺甲恶唑片分线生产外，其他产品从药品的预定用途，特性等方面可共线生产，其风险可接受。1.2 设施设备、生产工艺步骤信息及分析1.2.1 公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情况说明本公司制剂生产厂房综合车间，车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洗的彩钢板防火材料，内设
18、的两条生产线，分别为口服固体制剂一车间和口服固体制剂二车间，所有产品均为口服固体制剂。空调系统两条生产线，共有 6 条 HVAC 系统，相互独立的送风系统初、中效过滤器采用联袋式无纺布过滤袋。回风与进风混合开初效前，用止回阀防止新风倒灌，在空调箱中，新风和回风一起经初级过滤后，经温湿度调节，最后经中效过滤后，由风管送至每个房间独立的高效送风口，为生产区提供净化空气。产尘大的操作间单独排放。新风风口位于综合车间南侧，排风位于厂房西侧，中效过滤排放；各生产线、空调系统互不干扰。上海 xx 药业有限公司 风险评估固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告 page:10 of24纯化水系统采用一级反渗透
19、二级反渗透，产水量为 2 吨/小时。原水经砂滤、活性炭过滤、保安过滤、一级反渗透、二级反渗透后进入贮罐。贮罐中的纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道，循环管道分别分为制剂支路、中药提取支路。贮罐和循环管道均采用内壁抛光的 304 不锈钢，贮罐的通气口安装0.22m 的疏水性除菌滤器。纯化水储罐和输送管道定期用臭氧消毒，炭滤器定期用巴氏消毒。压缩空气为采用：空气螺杆空压机储气罐油水分离器冷干机常规保护过滤器精密过滤器各压缩空气使用岗位0.22 聚四氟过滤使用点。进入洁净车间的管道采用 304 不锈钢。车间工艺流程布局基本合理，人流、物流分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、十万级洁净区各自有相
20、应的更衣室、卫生通道、缓冲区。为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志。生产用的设备、容器、用具等用后均立即按规定进行清洁。各生产操作严格依照公司管理规定和岗位操作法执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施。车间生产采用的是阶段性生产，一个品种生产结束清场合格后才生产另外的品种，避免了混淆的发生。车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度及清洁规程，定期检查并记录。质量管理部派专职 QA 到车间代表质量管理部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。品、半成品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。
