1、干扰素与慢性乙型肝炎的相关治疗 摘要：慢性乙型肝炎是一个世界性难题，想控制或攻克乙肝就要把抗病毒治疗放在十分重要的位置。干扰素虽为一老药，却魅力不减，受到大家的好评，其主要原因是它本身有许多突出的优点，比如可以使部分乙肝患者表明抗原消失，也就是彻底治愈该病，相比核苷酸类似物它疗程有限且耐药率低，所以它仍被许多人所推从。 关键词：干扰素；乙肝；治疗全球约有 HBV 感染者 3.5亿，每年有约 25 万人死于乙肝相关的肝脏疾病。我国的乙肝患者也人数众多，虽乙肝携带者正逐年下降，但形势仍不容乐观。干扰素主 要有四大生物学作用，包括抗病毒、抗细胞增殖，免疫调节和抗纤维化作用 1。它是一种非常重要的免疫
2、调节剂 ,可以明显增强免疫细胞的活性 ,促进免疫细胞对病毒的清除作用。主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白，阻碍病毒核酸及蛋白的合成来抑制病毒复制。它还可通过免疫调节作用如增强抗原提呈细胞识别功能，增强 MHCI 和 II 类分子表达，促进 CD8+T细胞活性等来增强免疫功能 2控制病毒复制 ,在停药后仍能持续抑制病毒 ,从而减少了病情复发。在病毒复制周期中的一个或多个环节 ,IFN均可作用于靶细胞 (而非 病毒 ),通过阻滞病毒复制 ,或通过诱导一系列蛋白质干扰病毒复制 ,以抗病毒感染，杀伤被乙型肝炎病毒感染的肝细胞，使病毒得以清除。病毒的进入细胞、转录、 RNA
3、定植、翻译、病毒成熟、装配及释放等多个环节 ,均可能成为 IFN 的作用靶点。而且干扰素还有增强 T 免疫细胞抗乙肝记忆恢复的作用 3。 1978 年 ,瑞士罗氏公司科学家 Pestka 成功克隆干扰素cDNA,并研究成功第一个基因工程干扰素产品被称为普通干扰素。 20 世纪 90 年代末至 2000 年初，聚乙二醇化技术使干扰素的分子量得到增大 ,半衰期得到明显延长 ,血药浓度变得更加稳定 ,临床疗效得以明显提高。同时其抗原性大大降低。大分子聚乙二醇干扰素 -2a,注射后有效血药浓度可稳定维持 1w，因此被通俗地称为 “长效干扰素 “。 1992 年干扰素被 FDA批准用于治疗乙型肝炎 ;
4、2005 年 FDA正式批准聚乙二醇干扰素 -2a 用于乙肝的治疗。目前干扰素尤其是长效干扰素已成为病毒性肝炎的核心治疗药物之一。 1 干扰素对慢性乙肝的治疗 干扰素在对慢性乙肝的治疗中不断给人们带来喜悦。循证医学证据证实 ,那些适合使用长效干扰素的 HBeAg 阳性乙肝患者 ,若能坚持治疗 1 年 ,他们中半数以上的人 可以达到HBeAg 血清转换 (转阴 ); HBeAg 转阴的患者如果继续用长效干扰素治疗 6 个月 ,他们中又有 10%的人可以实现 HBsAg 转阴 ,部分人还可以出现 HBsAb 转阳。 HBeAg 转换和 HbsAg清除是比 HBV DNA 抑制更高的治疗目标 4。聚
5、乙二醇干扰素 -2a 加利巴韦林治疗慢性乙型肝炎丙型肝炎病毒双重感染在 161 例患者中，治疗后 HBsAg 清除率为 11.2%。双重感染患者同样有效 5。 HBsAg 水平与组织中 HBV 复制模板-cccDNA水平有一定的相关性，故具有非常重要的临床意义。实时定量 PCR 等分子生物 学手段表明，清除了 HBsAg患者，其共价闭合环状 DNA 含量极低（ 0.002 拷贝 /肝细胞）。 在乙肝治疗中，持续的抗病毒治疗是非常有必要的，HBsAg 的清除是可望成为最接近于临床治愈的指标 6。这是因为 HBsAg 阴转或血清转换是宿主实现免疫控制的标志，它代表患者的 HBV 复制得到了持续地控
6、制，肝组织的炎症明显减轻，疾病进展减缓，肝硬化和肝细胞癌的发生率明显降低。所以在干扰素治疗过程中，监测 HbsAg 是必不可少的，尤其 HBsAg 的定量检测在抗病毒治疗疗效的判定上更精确，其结合 HBV DNA 及乙肝病毒 e 抗原 （ HBeAg）的阴转和血清转换，我们能更准确地预测患者的近期和远期抗病毒治疗的疗效。 2 HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者 HBV DNA 104 拷贝 /mL，而 HCV RNA 测不到，则应先治疗 HBV 感染。对 HBV DNA水平高且可检测到 HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰
7、素和利巴韦林治疗 3 个月，如 HBV DNA 无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗 7。儿童也可使用干扰素，治疗应该越早越好，要在不可逆的肝损 害发生之前进行8。而且，干扰素治疗儿童总的疗效与成人相似。 Magorzata Pawlowska9小组验证了长效干扰素用于青少年的取得了良好的疗效和安全性。 慢性乙型肝炎患者经过抗病毒治疗，其 HBsAg 下降速度和幅度是不同的。 HBsAg 水平下降速度快、幅度大表示其治疗效果好，同时还可据此预测患者的持久应答以及长期随访时 HBsAg 的清除率。 干扰素已用于乙肝抗病毒治疗 10 余年，到目前为止，其疗程相对核甘类类似物较短或
8、固定，这是干扰素优势之一。对于常规干扰素，目前推荐疗程为 HBeAg 阳性患者 46个月，阴性至少 1 年 10。 此外，研究还发现，患者治疗后 HBsAg 下降速度和幅度还与其长期清除率有关。在治疗 24wHBsAg1500 IU/ml且同时出现 HBeAg血清转换的患者中，有 20%可获得 HBsAg清除。因此， HBsAg 定量可以用于指导治疗。而且，治疗结束时 HBsAg 水平越低，停药后随访的 HBsAg 清除率越高。Marcellin 等的研究显示，达到初始应答的患者，干扰素治疗结束后 4 年的 HBsAg 清除率达 11%11。但长效干扰素也有更强的副作用，它比短效干扰素有更强更
9、多的血 WBC 及粒细胞减少或缺乏，因此也带来诸多不便和弊端。 理论上，治疗过程中 HBsAg 水平下降的程度可为预测SVR 或最终清除 HBsAg 的概率提供有价值的信息， HBsAg水平检测尤其适合于 HBeAg 阴性肝炎患者的疗效观察。与核苷类似物治疗相比，干扰素治疗时血清 HBsAg 的下降更为迅速。 de Niet A12等患者 IL28B 基因多态性与乙肝疗效相关性不大。 3 长效干扰素治疗 ALT 轻度异常（小于 2 倍正常值）的患者也取得了很好的疗效，但在病毒下降、 HBeAg 转换、 HBsAg 消失等方面仍低于 ALT 较高者 13，估计与 ALT 在低值时所代表的免疫反应
10、较低或合并乙肝以外的 ALT 升高原因增多有关。 所以未来如明确 ALT 或炎症与乙肝免疫清除之间的关系，则可以更好的了解和控制相关指标。另外也有报道，称肝内干扰素的表达与慢乙肝的炎症有关，尤其较严重的乙肝，而与肝内乙肝病毒的含量无关 14。 未来聚乙二醇化干扰素的大规模试验应当将 HBsAg 的定量纳入评价体系，如此， HBsAg 下降程度以及评估其下降的最佳间期将更好地被理解和得到验证，从而尽可能准确地预测 SVR 及 HBsAg 清除。需要指出，无论是 HBeAg 阳性还是 HBeAg 阴性肝炎，均发现 HBV 基因型与干扰素治疗的SVR 明显相关。 SVR 更多见于 A 基因型的 HB
11、eAg 阳性病例和 C 基因型 HBeAg 阴性病例。 D 基因型 HBeAg 阴性患者的 SVR 率最低。故应将基因型作为治疗监测管理内容之一。Gheorghi15等提出长效干扰素就表面抗原量化的优化治疗，提示治疗 12w 可作为治疗预测节点，也说明表面抗原的重要性。另外，李金科 16报道使用干扰素治疗慢性乙型肝炎有两例获得表面抗原的血清学转换，其中一例联合加用核苷类似物口服治疗，虽然例数较少，也为乙肝的彻底抗病毒治疗带来一丝 曙光和希望。为了使更多的慢乙肝患者受益，治疗前认真选择合适的患者，减少不良事件以及针对 HBsAg 动力学等的个体化治疗是有必要的 17。 总之，干扰素在抗乙肝病毒上
12、继续显示出强大的生命力，以被多方推荐，准确规范的使用，结合个体化治疗和相关监测如 HbsAg 定量 18必将使更多慢性乙型肝炎患者从中受益，乃至终身远离乙肝和肝癌困扰。 参考文献： 1成军 .现代肝炎病毒分子生物学 M.第 2 版 .北京：科学出版社， 2009； 910 911. 2Ganem,Det al .NEJM 2004;350:1118-1129. 3Yong Zhe Liu,Feng Qin Hou,Peng Ding,et al. Pegylated interferon enhances recovery of memory T cells in e antigen posi
13、tive chronic hepatitis B patientsJ.Virology Journal,2012,9:274. 4EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis BJ.Journal of Hepatology,2009, 50:227-242. 5Liu CJ,Chuang WL,Lee CM,et alJ.Gastroenterology，2009,136(2):496-504. 6Lok asf,McMahon BJ.Chronic hepatitis B.AASLD Practice G
14、uidelinesJ.HEPATOLOGY 2007,45:507-539. 7庄辉 .慢性乙型肝炎防治指南 M.2010 版 .北京：中华医学会肝病学分会， 2010. 8尤金 R.希夫，迈克尔 F.索雷尔，等 .希夫肝脏病学 M .原著第 9 版 .北京：化学工业出版社， 2006； 694 695. 9Ma?gorzata Pawlowska,Waldemar Halota,et，al.Virological response to treatment with peginterferon alfa-2a in adolescents with chronic hepatitis BJ.
15、Acta Biochim Pol,2012,59(4):587-591. 10APASL，慢性乙型肝炎治疗共识 M.2012 版 .台北：2012. 11Marcellin P， Piratvisuth T,et al.Virological and biochemical response in patients with HbeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a(40-k ) with or without lamivudine:Results of 4 year-follow upJ.J H
16、epatol,2008,48:S46. 12ScandJ.J Gastroenterol,2012,47(4):475-81. 13Qian YS,Lil.The therapeutic effects of pegasys in chronic hepatitis B patients with low-level ALTJ.Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi,2013,27(3):196-198. 14Wu DB,Liu FW,et al.Intrahepatic IFN-alpha expression in liver s
17、pecimens from HBV-infected patients with different outcomesJ.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(18):2474-2480. 15Gheorghi?， Florin Alexandru C?runtu， et al. Use of Quantitative Serum HBsAg for Optimization of erapy in Chronic Hepatitis B Patients Treated with Pegylated Interferon Alfa-2a:a Romanian C
18、ohort StudyJ.J Gastrointestin Liver Dis,2013,22(1):27-32. 16李金科 .干扰素治疗 e 抗原阳性慢 性乙型肝炎表面抗原血清学转换 2 例 J/OL.北京：中国肝脏病杂志（电子版） ,2012,4,1. 17Vigan M ,Mangia G,et al. Results of treatment of chronic hepatitis B with pegylated interferonJ.Clin Liver Dis,2013 ,17(3):425-443. 18万谟彬，翁心华 .干扰素治疗慢性乙肝专家建议（ 2010年更新） J.中华传染病杂志， 2010,28:194-195.编辑 /申磊
