1、1附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则2目 录一、概述.4二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则.4（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体.4（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响.4（三）研究用样品的选择原则.6（四）关联变更的研究原则.6三、变更原料药生产工艺.6（一）总体考虑.6（二）变更分类.8四、变更药品制剂生产工艺.9（一）总体考虑.9（二）处方变更分类.10（三）工艺变更分类.15原料药：.17（一）品种概述.17（二）立题合理性.17（三）变更内容及变更理由.17（四）变更研究.18口服固体制剂：.223（一）
2、品种概述.22（二）立题合理性.22（三）变更内容及变更理由.22（四）变更研究.23注射剂：.27（一）品种概述.27（二）立题合理性.28（三）变更内容及变更理由.28（四）变更研究.284一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种，持有人可根据实
3、际情况，参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。本指导原则在 2008 年版变更指导原则的基础上，对生产工艺变更部分进行了细化，主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I 类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II 类变更属于中等变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III 类变更属于重大变更
4、，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。本 指 导 原 则 中 提 及 的 各 项 研 究 工 作 的 具 体 要 求 可 参 见 已 颁 布 的 相 关 化 学 药 物 研 究 技 术 指 导 原则 ， 或 其 他 相
5、 关 技 术 指 导 原 则 。 如 果 通 过 其 他 科 学 的 研 究 工 作 所 得 到 的 结 论 亦 能 证 明 变 更 对 药 品的 安 全 性 、 有 效 性 和 质 量 可 控 性 不 产 生 负 面 影 响 ， 在 有 充 分 依 据 的 基 础 上 ， 可 以 不 必 完 全 按 照 本指 导 原 则 的 要 求 进 行 变 更 研 究 。二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的生产工艺变更研究。研究工作一般遵循以下原则：（ 一 ） 持 有 人 是 生 产 工 艺 变 更 研 究 和 研 究 结 果 自 我
6、评 估 的 主 体持有人基于生产等方面的需要对生产工艺进行变更并开展相应的研究工作。持有人应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品生产工艺进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。变更研究工作的主体是持有人。持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品质量的影响，原料药和制剂是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可
7、控性的影响药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性和5质量可控性带来全面的影响。当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。研究工作一般应从以下方面考虑：1评估生产工艺变更对药品的影响产品生产工艺计划进行变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，通常可包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、原料药及/ 或制剂的性质
8、，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于生产工艺变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的化学药物杂质研究的技术指导原则附件 1 或 2 来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行溶出/释放行为比较外，还
9、需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。2评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性生 产 工 艺 变 更 后 产 品 应 与 参 比 样 品 保 持 质 量 等 同 ， 临 床 等 效 。在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品进行比较研究，判定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同的。这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目的比较，也可包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。变更前后
10、产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前 3 批生产规模样品和变更后 13 批样品进行。重大变更通常采用变更后 3 批样品进行对比研究，微小变更可采用变更后 1 批样品进行研究。根据生产工艺变更的级别，评估是否需要进行稳定性考察及稳定性考察方案，变更后样品稳定性试验一般采用 13 批样品进行 36 个月加速实验和长期留样考察，并与变更前 3 批生产规模样品稳定性数据进行比较。重大变更一般采用 3 批样品进行稳定性试验，微小变更可采用 1 批样品进行试验。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据生产工艺变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于重大变更，或试验
11、结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。某些情况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。如果仍希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品质量产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的6降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。（三）研究用样品的选择原则已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用在实际商业化生产线上生产的样品。原料药
12、可与变更前产品进行质量对比研究，但应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况通知制剂生产企业。（四）关联变更的研究原则生产工艺某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按
13、照技术要求较高的变更类别进行。例如某药物普通片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更的范畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加 HPLC 检查，属于药品注册标准微小变更的范畴。对于上述关联变更，需分别按照辅料重大变更及注册标准微小变更的要求，开展相应的研究工作。总体上，由于辅料重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。三、变更原料药生产工艺本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产路线（如缩短、延长或调整生产路线等） 、变更生产条件（如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更，投料量、反应温
14、度、反应时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更） 、变更物料控制/过程控制（如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等）及其他可能的变更。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及多种情况如批量、设备的变更，此种情况下，需要基于风险评估的结果，根据对生产工艺、产品质量的影响程度，考虑各自进行相应的评估或研究工作。总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。（一）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量
15、产生不良影响。一般认为，越接近合成路线最后一步反应（不包括成盐或精制，最后一步反应仅限于形成共价键的反应，该步反应形成的中间体为最终中间体）的变更，越可能影响原料药质量。研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面7内容，一是杂质状况（杂质种类、含量） ，二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，需注意考察异构体或类似物的比例在变更后是否仍符合质量标准。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生
16、产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。1杂质状况研究工作主要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质的变化状况，以及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施
17、。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否一致，可以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两种方法中的任一种来证明，但对无法分离的多步反应中间体混合产物，是无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性的。采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究，变更前后杂质水平需采用统一的方法进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变
18、更前后杂质状况一致：变更后原料药中新未知杂质未高于化学药物杂质研究的技术指导原则及国际通行指导原则如 ICH Q3 规定的鉴定限度，遗传毒性杂质符合 ICH M7 要求；已知杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；新使用的溶剂残留量符合化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则或国际通行指导原则的有关规定；新的无机杂质符合化学药物杂质研究的技术指导原则或国际通行指导原则的有关要求。2物理性质一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前的工艺变
19、更一般不影响原料药的物理性质，但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。故当原料药的物理性质直接影响制剂性能时，如果最后一步反应中间体以前的工艺变更前后杂质状况不同，还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物8及无定形物。个别情况下，其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内容。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。如果研究结果证明变更前后该步反应产物
20、（或原料药）的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需根据已发布的化学药物杂质研究的技术指导原则或国际通行指导原则对杂质进行研究。（二）变更分类1变更生产路线（1）中等变更在原批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始物料作为中间体（中间体与原起始物料制备工艺、质量一致） 。（2）重大变更：包括但不限于以下变更内容：1）合成路线发生变化。变更某一步或几步反应，甚至整个合成路
21、线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料等。2）改变制备方式，如将合成工艺改为发酵工艺，反之亦同。2变更生产条件（1）微小变更：在已经获得批准的，并经验证可控制产品质量的工艺参数范围内的变更（如搅拌时间和搅拌速度） 。应同时满足下列条件：合成路线和中间体保持不变，成品和中间体质量标准不变或提高，对杂质谱和杂质含量不产生不良影响；不使用新试剂、新催化剂或新溶剂。（2）重大变更：包括但不限于以下变更内容：1）显著影响原料药质量的工艺（如关键步骤、关键工艺参数）变更。2）变更无菌原料药的无菌/灭菌生产工艺。3）改变最后一步反应及后续工序（包括成盐、精制）生产条件，并可能影响产品质量的变更。总体上，
22、此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工艺变更的必要性依据。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。3变更物料控制/过程控制（1）微小变更：前提条件：生产路线及生产条件不发生变更。91）起始原料来源发生变更，但其制备工艺和质量标准未发生变化。2）变更原料药合成工艺中所用溶剂、试剂的来源，不变更其质量。3）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是改善或相当的。如增加起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或收严限度，或采用新分析
23、方法替代现有方法，新方法在专属性、灵敏度等方面有改进和提高。（2）中等变更：前提条件：生产路线及生产条件不发生变更，变更发生在除最后一步反应以外的其他工艺步骤，不应导致原料药、相应中间体质量的降低。1）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是等同的。这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂含量已采用色谱方法进行检查，申
24、请删除沸点检查等。这类变更形式上减少了起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，但变更后原料药的质量不得降低，即变更应不会对所涉及中间体（或原料药）质量产生负面影响，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况应是等同的，这是变更需满足的前提条件。例如，拟将起始原料含量限度由 98%102%修改为 90%102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已不属于中等变更的范畴，需要按照重大变更的要求进行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。2）因安全性或质量问题，增加或替换过程控制。（3
25、）重大变更：包括但不限于以下变更内容：1）最后一步反应放宽物料的控制或过程控制可能影响产品质量的的变更。例如粗品和精制用试剂（如溶剂、有机盐、无机盐等）的控制标准放宽或控制项目的减少应属于重大变更。除此之外标准的收紧、控制项目的增加或检测方法的优化，可结合具体情况归属于中等变更或微小变更。2）起始原料制备工艺发生变更，且有可能改变杂质谱或杂质含量。3）对成品质量有重大影响的过程控制措施的放宽或取消。4）对成品质量有重大影响的起始物料质量标准放宽。四、变更药品制剂生产工艺化学药品生产工艺变更主要包括变更辅料（生产商、型号、级别、用量、种类等） 、变更生产设备、变更制备工艺（工艺原理变更如干法制粒
26、和湿法制粒的互变，工艺条件变更如干燥温度、压片硬度等） 、变更制剂生产过程质量控制方法及其限度（中间体质量标准变更、过程检验项目10变更）等。（一）总体考虑制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等。研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯 80 等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂
27、可能会引起生物利用度的改变。而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更后产品与参比样品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制
28、剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：变更对药品的影响程度，制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量
29、产生较显著的影响。对于药物理化性质稳定的真溶液，生产过程中原辅料加入次序对药品质量基本不会产生影响；而对于稳定性不佳需要添加稳定剂等、或者药物稳定性受 pH 值影响很大的真溶液，原辅料的加入次序会对质量产生显著影响。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。（二）处方变更分类1辅料生产商、型号或级别变更：制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。处方中变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用可能涉及 BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。（1）微小变更：前提条件：改变对产品质量和性能不产生任何影响。辅料供应商变更，辅料的型号、级别以及质量标准仍相同。如果上述改变可引起药物溶出或
