1、从临床研究到临床实践晚期NSCLC一线方案的选择,检测技术发展使肿瘤治疗趋于精准,Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCCAnne S,et al. J Thorac Oncol 2016;11(5):613-638,现在,肺腺癌靶向驱动基因研究现状（截止2015年）,新药研发使晚期NSCLC治疗选择多样化,化疗,靶向治疗,免疫治疗,Wan-Ling Tan,et al.Lancet Oncology 2016; 17: e347-62K Politi,et al. Clin Cancer Res 2015;21(10):2213-20,第一步：组织分
2、型,第二步：分子分型,里程碑式的研究（1）-JMDB,JMDB研究开启晚期NSCLC依据组织学分型治疗的时代,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,贝伐单抗禁用于鳞癌,化疗贝伐单抗只用于晚期非鳞患者在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此后期研究入组标准排除鳞癌患者,Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(1
3、1): 2184-91Alan Sandler MD, et al. N Engl J Med 2006;355:2542-50Luis Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012:13:247-55,索拉非尼禁用于鳞癌,索拉非尼用于NSCLC治疗的探索研究于2008-2-18宣布提早终止中期分析没有生存获益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85),鳞癌,非鳞癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,国内外指南均强调组织学类型对晚期NSC
4、LC治疗选择很重要,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51ohnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-18421、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.3、NCCN
5、Guideline 2016 V4. 4、石远凯等，中国肺癌杂志 2016;19(1):1-14,疗效：培美曲塞对非鳞癌疗效更优毒性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血索拉非尼禁用于鳞癌,客观缓解率,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0
6、.0013,总体反应率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,里程碑式的研究（2）-IPASS,IPASS研究开启晚期NSCLC依据分子分型治疗的时代,中国EGFR基因突变检测率提高,Xue C, et al. Lung Cancer 2012;77:371-375.Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015;10:438-445.,2016年LUCAS研究对全国12家综合医院/专科医院进行横断面调查，共纳入897例患者病例,2016NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN guide
7、line NSCLC 2016.V4,明确组织学分型,明确分子分型,从临床研究到临床实践晚期鳞状NSCLC一线治疗选择,健择/顺铂一线治疗晚期NSCLC鳞癌疗效卓越,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.Scagliotti GV, et al. The Oncologist 2009; 14:253-263.,ECOG 1594回顾性研究,JMDB鳞癌亚组,Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006
8、; 52:155-163.,月,CECOG研究,第一个在亚组分析得到OS阳性结果的“持续治疗”研究。,健择同药维持治疗显著延长KPS80分患者OS,*该研究中一线诱导治疗阶段鳞癌患者比例为42.3%，健择继续维持治疗阶段鳞癌患者比例为42%,健择同药维持治疗显著延长患者PFS,Prol M, et al. J Clin Oncol.2012; 30(28): 3516-24.,主要终点：PFS次要终点：OS、毒性反应和症状控制,IFCT-GFPC 0502,2016NCCN指南推荐健择同药维持治疗晚期肺鳞癌,NCCN guideline NSCLC 2016.V4,Yang et al. 20
9、14 ESMO Abstract 1256P,结论未证实白蛋白紫杉醇疗效优于健择白蛋白紫杉醇组的白细胞和中性粒细胞减少发生率高于健择组,PD,CTONG 1002研究未证实白蛋白紫杉醇一线疗效优于健择,白蛋白紫杉醇在中国肺鳞癌患者中的II期研究,2014东亚鳞癌患者真实临床实践晚期鳞癌患者一线治疗方案以健择/铂类方案为主,一项在2004-2007年台湾登记的2790例晚期NSCLC鳞癌患者的真实临床实践 一线治疗接受标准含铂化疗的晚期NSCLC鳞癌患者为983例,PFS,OS,Liao BC, et al. Clin Lung Cancer 2014;S1525-7304(14)00192-2
10、.,晚期NSCLC鳞癌患者一线治疗含健择方案的比例为 58%,一项晚期肺鳞癌基于患者个体数据的汇总分析GP组较OP组的疾病进展风险下降20%,Caicun Zhou et al.e2015 WCLC P1 01-057,Abbreviations: GP = gemcitabine-platinum treatment regimen; OP = other cytotoxic-platinum treatment regimen,结论本项汇总分析进一步夯实了健择含铂方案在肺鳞癌一线治疗的优选地位,晚期肺鳞癌靶向治疗现状临床缺乏安全有效的靶向药物,鳞癌患者对现有的靶向药物不敏感,Liao RG
11、, et al. Lung Cancer Manag 2012; 1(4):293-300.,晚期肺鳞癌的驱动基因与潜在靶点,Kim HS, et al. LungCancer.2013 ;80(3):249-55.,2012年TCGA研究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果，发现了可作为靶点的基因或通路变异在69%的肿瘤样本中发现PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激酶(RTK)信号的变异RTK信号包括：EGFR扩增，BRAF突变，FGFR扩增或突变,鳞癌的全基因组分析为肺鳞癌的靶向药物研发提供了新的潜在靶点,针对肺鳞癌的NCI LungMAP研究,Sacher AG, et al. 2
12、015 ASCO Abstract 8096.,患者基线特征,NGS用于肺鳞癌检测是可行性,Sacher AG, et al. 2015 ASCO Abstract 8096.,从临床研究到临床实践晚期非鳞NSCLC一线治疗选择,野生型？突变型？,EGFR野生型患者：化疗疗效优于TKI,PFS,Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006.Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,力比泰(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月,HR=0.519
13、5%CI: 0.36-0.733P0.001,CTONG0806,Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.,2014 JAMA 荟萃分析TKI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险,一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾病进展风险,化疗是晚期野生型或未知型NSCLC一线标准方案,1、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.3、NCCN Guideline
14、2016 V4. 4、石远凯等，中国肺癌杂志 2016;19(1):1-14,目前晚期非鳞癌TKI使用趋于规范,Xue C, et al. Lung Cancer 2012;77:371-375.Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015;10:438-445.,2013年的调研结果,2016LUCAS研究,真实世界中晚期NSCLC一线TKI治疗情况突变未知型晚期非鳞患者一线尝试TKI的比例显著降低,晚期非鳞NSCLC化疗方案的选择-疗效,Treat J et al. Lung Cancer 2012 ;76(2):222-7,晚期非鳞NSCLC患者一线化疗方案比
15、较：力比泰疗效更优,晚期非鳞NSCLC化疗方案的选择-安全性,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51.Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597.,JMDB研究：力比泰/顺铂显著低于健择/顺铂,JMEI研究：力比泰显著低于多西他赛,力比泰安全性更好,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol.2013;31(23):2895-902.,力比泰持续治疗进一步改善晚期非鳞NSCLC生存,13.9 vs 11.0月P=0.0195,16.9 vs 14.
16、0月P=0.0191,自随机化起,自开始治疗起,目前晚期非鳞癌化疗一线方案以培美曲塞方案为主,Xue C, et al. Lung Cancer 2012;77:371-375.,2010年的调研结果,2016LUCAS研究,培美曲塞是目前晚期非鳞NSCLC临床第一化疗用药,吉西他滨是当时晚期NSCLC临床第一化疗用药,真实世界中晚期NSCLC化疗方案的选择,EGFR突变型晚期非鳞患者一线TKI治疗PFS更长,1.Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 30(10). 3,Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mit
17、sudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015.9.Wu YL,et al.Lancet Oncol 2014,15. 10. BJ. Solomon,et al. NEJM 2014,晚期非鳞癌靶向治疗发展迅速,An and Wu. PLoS ONE 2012,目前正在研究的第三代EGFR抑制剂,第
18、三代EGFR-TKI一线治疗疗效值得期待,J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8000),FLAURA研究：AZD9291对比吉非替尼或者厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的随机对照III期研究,TIGER-1研究：rociletinib vs 厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的随机对照/研究,第三代TKI跨线治疗，能否带来EGFR突变患者OS的获益，仍需等待与第一代TKI头对头比较的研究结果第三代TKI一线治疗同样会发生耐药，耐药后如何进行二线治疗对原发存在T790M以及EGFR少见突变患者第三代TKI一线治疗是否优于第一、二代
19、TKI,ALK阳性NSCLC克唑替尼,Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368(25):2385-2394.,PROFILE 1014： 多中心、随机开放性III期研究,在ITT人群和伴/不伴基线脑转移的患者中前瞻性评估颅内疗效,a使用标准ALK分离FISH; b无需皮质类固醇治疗2周c分层因素：ECOG PS(0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移(有 vs. 无)d根据IRR进行评估; e筛选时和每6周(当存在脑转移时)进行脑扫描，如果没有脑转移，则每12周进行脑扫描,Solomon BJ, et al. 2015 WCLC Abstra
20、ct MINI31.04.,对比Alectinib和克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSLCLC患者的研究：J-ALEX主要研究结果,DoR: duration of response ,反应持续时间TTR：time to response, 反应发生时间QoL: quality of life, 生活质量,分层因素：ECOG PS (0/1 vs 2)是否化疗( 无 vs 一线)疾病分期（IIIB/IV vs 复发）,随机1:1,Nokihara, et al. ASCO 2016 Abstract 9008.,安全性,Nokihara, et al. ASCO 2016 Abst
21、ract 9008.,主要终点：ORR、PFS（ITT人群）,Nokihara, et al. ASCO 2016 Abstract 9008.,Alectinib在从未用过 ALK 抑制剂的 ALK+ NSCLC 患者中疗效优于克唑替尼，并且显示出更好的耐受性Alectinib在这部分人群中有望成为新的一线治疗标准,ALTA: Randomized Dose Evaluation of Brigatinib,ALTA: Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory ALK+ NSCLC,2016 ASCO 9007,Using struc
22、ture-based design, lorlatinib was identified as a novel macrocyclic ALK inhibitor with broad-spectrum ALK potency and CNS penetration,Lorlatinib: a 3rd-Generation ALK/ROS1Inhibitor,B.Solomon,et al.2016 ASCO Abr.9009,1st Gen/2nd Gen/3rd Gen ALK-TKIs,2015 ASCO Abr.8059; Shirish M,et al.2016 ASCO,Crizo
23、tinib,CeritinibAlectinib,L1196M,I1171N F1174CN C1156Y,Ceritinib AlectinibCeritinib,F1174CN,I1171N,G1202R,AlectinibCeritinib,G1202R,LorlatinibC1156Y+l1198F,Lorlatinib,Lorlatinib,Crizotinib,Lorlatinib,?,Alectinib,Alectinib,I1171N,G1202RMET amp?,CeritinibLorlatinib Crizotinib,Brigatinib,ALK-Positive Lu
24、ng CancerWhich Drug to Choose First?,从临床研究到临床实践 晚期NSCLC一线治疗选择,免疫治疗的价值？,免疫抑制剂一线治疗晚期NSCLC疗效值得期待,https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02041533?term=Checkmate-026&rank=1https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02142738?term=KEYNOTE-024&rank=1,Checkmate-026：Nivolumab单药对比化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照III期临床研究,K
25、EYNOTE-024：Pembrolizumab单药对比化疗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的随机对照III期临床研究,主要研究终点：PFS次要研究终点：ORR、OS等,主要研究终点：PFS次要研究终点：ORR、OS等,未达到主要研究终点,达到主要研究终点,Pembrolizumab单药,虽然Keytruda不是第治疗肺癌的免疫药物，但它弯道超车，成为世界首个治疗肺癌的一线免疫药物,“PD-L1高表达”，“无EGFR或ALK突变”“非小细胞肺癌”,肺癌治疗正式迈进了“免疫时代”,EGFR M+一线治疗,T A+T C+T,OS,EGFR M-一线治疗,随着免疫疗法加入，非小细胞肺癌一线治
26、疗用药将越来越精确： 有EGFR，ALK等主流突变，考虑优先使用靶向药物。 没有主流突变，但PD-L1表达高，考虑优先使用免疫药物。 没有主流突变，且PD-L1表达低，考虑优先使用化疗，或者组合疗法。,总 结,组织学类型对晚期NSCLC治疗策略起着决定作用，晚期NSCLC治疗应首先确定组织学类型力比泰是晚期NSCLC非鳞癌患者化疗一线优选方案，成为第一个证明组织学类型与疗效相关的药物健择是晚期肺鳞癌患者一线优选方案对EGFR-TKI和ALK-TKI等靶向药物应用于临床治疗，需先明确基因突变状态晚期肺鳞癌的靶向治疗还需要更多探索晚期非鳞癌靶向治疗发展迅速，新一代TKI一线治疗疗效值得期待免疫抑制剂一线治疗晚期NSCLC开创新时代,谢 谢！,
