1、 血管抑素的临床应用研究进展巴红珍，徐海峰，周飞华第四军医大学唐都医院 西安 710038摘要:血管抑素是第一个被发现的肿瘤源性血管生成抑制因子，能抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制肿瘤的生长。通过一些实验方法能够检测肿瘤患者体内的血管抑素水平。血管抑素在未来的肿瘤治疗、诊断、预后判断和新生血管疾病的治疗中有着广阔的应用前景。关键词:血管抑素；临床应用；肿瘤治疗.中图分类号:R The research advancement of the angiostatins clinical applicationBa Hongzhen Xu Haifeng Zhou FeihuaThe Four
2、th Military Medical University Tang Du Hospital Xian 710038 ChinaAbstract: Angiostatin（AS） is the first found tumor-derived angiogenesis inhibitingfactors. It can inhibit endothelial cell proliferation and migration, thus inhibit the tumorgrowth. Through some experimental methods, we can detect the
3、level of the angiostatinin the blood of the patients with cancer. The angiostatin will have broad applicationprospects in the tumor diagnosis, treatment, prognosis and the diseases related to newblood vessels.Keywords: angiostatin, clinical application, tumor therapy.作者简介:巴红珍，女，硕士研究生在读，研究方向:影像医学与核医学
4、，发表论文数:0 ，联系方式:13193300996 0911-5565133血管抑素（Angiostatin，AS）是1994年OReilly等1从Lewis肺癌小鼠的血液和尿液中分离出的一种分子量为38KD的蛋白质，由于其具有强大的抗血管生成作用 在肿瘤 生血管 等 和治疗方 广 关 。1. 血管抑素的生物学特点及作用机制：血管抑素是血 蛋白 的 ， 分 AS与 N 98 440 的 有98的源性。其N 于 Val 79，C 是第440 ， 前4个currency1作 Kringle的 “2。血管抑素fi性fl抑制 的和 ，”血液 离肿瘤 生1作用，从 肿瘤,抑制肿瘤生。其具的作用制前 。
5、 3等研究 为血管抑素与 四种 “ 发 作用:（1） 性“ 表 的fi性 分子 蛋白3， 素介 号 抑制血管生成。（2）与表 ATP的 “ ， 抑制 表 ATP的 的和 生抗血管生成应， 为ATP 为血管抑素的在 。Sulene4 等研究发现血管抑素和表 的 ATP “ pH 中 等制 发 其肿瘤的 作用。（3） angiomotin的 性 抑制的 。 angiomotin是血管抑素的 一个在 。（4）CSPG-NG2蛋白 作为血管抑素的 与抑制 生血管生成的 ， 一步证实。除上述制外，还有学者 为血管抑素 和促有丝分裂蛋白激 ERK-l和 ERK-2脱磷 化，使其 性降低，阻止 生，从 抑制
6、血管 生。血管抑素还 血管 生因子（VEGF）的作用 发 抗血管生成作用5。此外，血管抑素的作用还与其它 性分子有关: 膜联蛋白II（Annexin II） cmet和 蛋白等。Sved SP6等首次证明膜联蛋白是血管抑素 于血管 肿瘤(血管肉瘤 )上的一个 。血管抑素的制究竟是 发 作用 哪一个 哪一些 或 性分子靶标主要作用 它们之间是否存在互动关联 其激 的时间 空间 顺 与临床 的 疗实践“等等 仍 未 相关研究的 深”， 此揭开其神秘的 纱。2肿瘤的治疗 肿瘤的生 浸润 转与其 生血管的生成密切相关，所 阻 肿瘤的血管生成成为 治肿瘤的关键 和攻击靶 之一。由于血管抑素自被发现 ,其
7、强大的抗血管生成作用 们的关 和研究,的制剂 方法的使用亦在 础和临床研究深”展开。(1)蛋白制剂治疗:血管抑素与重组的血管抑素蛋白 射于实验动物 ,显著抑制 发瘤与转瘤的血管生成。OReilly1 用它治疗荷瘤小鼠 多种 发肿瘤的萎缩 ,防止转瘤的血管生成 肿瘤发生。Sim7等用重组血管抑素蛋白给Lewis肺癌小鼠连续静脉 射,“果显 显著抑制肺转癌的形成,其抑制度达90 %。(2) 因治疗: 由于血管抑素在 快，纯化技术复杂，在制造 运输 储存等方 有诸多便和困难，所 研制和发展 S 因表达物，开展 因治疗成为研究热点。前 因载系统主要有两种:脂质 逆转录 。将有生物 性的血管抑素 因载动
8、物 生了持续表达的 源性蛋白物，观察 该表达物与外重组蛋白有相的生物学 性与功。Sacco8等将编码血管抑素 因的质粒 ”早期乳腺癌小鼠肿瘤 ,发现明显抑制 发肿瘤的生 肺 转瘤的形成 ,将 一 AS 因的载系统 应用 了相 果。由于 载 存 时间, 转 ,用其 AS 因腺 载,发现 或瘤 射给明显抑制荷乳腺癌 质瘤 癌和 素瘤等动物 肿瘤的生,促肿瘤血管。 ， 管 载的转 ，仍有其 难 的 点， 具有 ” 和生 fi性 等 应。离子脂质 其作简便 安 关 。脂质将重组小鼠血管抑素的核表达质粒转 currency1癌“果显 :转 性质粒的持续分“血管抑素蛋白9，有的抑制currency1癌的生
9、和。fi等10亦fl了血管抑素 因 腺癌 PC3鼠 瘤 生和转影的研究，“果表明 S 因表达物鼠肿瘤的生和转有明显的抑制作用。脂质载系统 存在被除 转 低和 因表达量 等 。因治疗成为肿瘤治疗的一 方法和”,是化疗 疗和其它治疗方的 。前 管抗血管生成 因治疗还 肿瘤广 转等，还有诸多的 础和临床 ，相 着研究的一步深”，抗肿瘤血管生成 因治疗 的展。(3)联 治疗: 肿瘤的发生是多 因 多” 多 多因素所 的“果。所 现 肿瘤的治疗 向于 联 治疗的 。将血管抑素与 抑素时 ” 素瘤小鼠 用其中之一疗明显11 。Frand12等研究表明,血管抑素和 抑素抑制肿瘤生有作用, 者联 肿瘤血管生成
10、的抑制果明显强于 一种 应用的“果。Gyorffy13等用AS与IL-12 治疗联 ,使实验小鼠实瘤明显缩小。 14等用AS与射性核素联治疗Lewis肺癌，显 了明显的 抑瘤作用。 15等 AS 因联 fl 动脉实验发现:联 治疗明显抑制 癌的生，其果明显 于 的 因组和 组。AS 因联 5-FU 化疗防“ 癌术 转显 出明显的治疗果16 。血管抑素的抑瘤作用于间 治疗作用， 抑制肿瘤 生血管的生成 制肿瘤的生和转。它的显著 点:(1)广 性:所有实瘤的生 转都要 血管生成,因此血管抑素种类 的肿瘤有抑制作用。 (2)生 性:因为该治疗 肿瘤组 的 生血管为靶向，主要 血管 。 论肿瘤 源于
11、组，血管 发生 fi， 生 性。(3)fi性:血管抑素 生 的肿瘤血管 组的 生血管影 小， 是因为 的血管于低生 ， 肿瘤组 于 的血管 所 组 2-3个数量17。因此该 治疗的作用相 小。33.肿瘤的诊断肿瘤血管生成相关因子在肿瘤 中的作用 重 ， 管 fi和 的检方法，仍有学者肿瘤患者液 组中血管抑素的检方法 其临床意义fl了探索。Gao 18等研究发现血管抑素mRNA在 小肺癌组中的表达明显 于癌旁肺组，与淋巴“转和临床分期呈负相关，表明血管抑素的检 为肺癌的 分期和分 等方 供帮助。Cao19等利用血管抑素fi性抗，检癌症患者尿中血管抑素浓度 化，发现AS浓度有度的升 ， 血管抑素有
12、望成为一种癌症外早期 的 方法。Iinder20等139名健康 试者 肿瘤患者尿中血管抑素浓度fl研究发现:肿瘤患者有尿血管抑索浓度 。封 灵21等研究显 :妇科恶性肿瘤组尿血管抑素水平显著 于 组 性妇科肿瘤， 性肿瘤组与 组尿血管抑素水平差fi显著性， 尿液中血管抑素成为一项 助妇科 见恶性肿瘤临床 恶性的指标。郑凯22等用ELISA法检69膀胱fl癌患者治疗前 血和尿液中血管抑素水平，“果发现癌症患者治疗前血 尿液中血管抑素的水平明显 于 照组，AS浓度与肿瘤大小 临床分期 分 有 转密切相关。从治疗时间看，AS治疗前 的浓度水平差fi显著，说明血管抑素水平在一度上映膀胱fl癌的恶性度和
13、癌的侵袭转力。孙男23等用 RT-PCR方法喉鳞 癌组中的血管抑素水平，“果性表达 明显 于声带息肉的表达 ，血管抑素mRNA的表达与喉癌的淋巴“转 临床分期呈 相关。综上述见，血管抑素仅作为一种抗癌 ，有希望成为肿瘤的 分期 评估的有益指。 4.眼部新生血管疾病的治疗 近年 血管抑素在眼 生血管 方 的作用 们重 ，在械损伤，化学烧伤 碱性成 生因子 血管 生因子等 的多种 生血管动物 中表现出了强大fl抑制血管 生作用。Western blot显 血管抑素 尿 鼠 网膜VEGF的表达，从 阻其血管渗漏 发 治疗果24。韩治华25 孝锋26 等总“了血管抑素治疗眼 生血管 的研究， 为血管抑
14、素角膜 虹膜 脉络膜 网膜等的 生血管 有防治作用，与血管抑素的剂量成 相关。此外，由于血管抑素静止期 抑制作用小， 该 显 了 小的 性作用。5. 其他新生血管疾病的治疗类风湿关 炎是 慢性滑膜炎性应为主的自 性 ， 血管 生与炎性应互相作用为点。滑膜血管生成加血管 表 的总和，从 加滑膜组中白 其他炎性介质的侵”，加重炎症应27。 一些炎性介质， 肿瘤坏死因子-（NF-）和白介素1（IL-1）等刺激滑膜成 和其他释血管 生因子（VEGF）28,29, IL-6 VEGF的生成刺激血管 生30。因此血管生成抑制剂理论上应该 缓炎症应的作用，有学者fl血管生成抑制因子治疗类风湿关 炎的相关研究
15、，“果 抑制血管 生在度上缓炎症展31,32，相 用血管抑素治疗类风湿关 炎在久的将成为现实。6. 前景展望肿瘤血管生与肿瘤的恶性度有关，影恶性肿瘤的，血管抑素是前最有的血管抑制剂。因此血管抑素抑制血管生成，势必发 肿瘤治疗作用。由于血管抑素 血管 性作用小，加之其 抗 性等点，与疗 化疗 因治疗等联 作用，在肿瘤的早期 ，治疗 术辅助治疗等方 有 的应用前景。前仍有许多 要一步探索:在血管抑素的生制 “与功方 都有一步深”研究。在血管抑素的治疗学研究方 ，应用于的有剂量 期使用 组和生理 血管生成的影 批量生 因表达物纯化等亦有。相 着研究的 深” 因工的发展，与 统治疗的 抗血管治疗在临床
16、上发 其重要作用。考文献：1. OReilly M，Holmgren L，Shing Y，et a1Angiostatin:A novel angiogenesis inhibitor thatmediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinomaJ.Cell，1994,79(2):3153282. Cao Y，Chen A，An S，et alKringle5 of platoon is novel inhibitor of endothelial cellgrowthJ. Bid Chem,1997，272(36):
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