1、硕士研究生肿瘤学研究进展肿 瘤 遗 传关新元2014年10月22日,肿瘤与遗传的关系肿瘤的发生与发展是一个漫长的多步骤过程，其中每一步都是由于遗传物质的改变而引起的。,Hu et al., Oncogene, 2004,根据基因突变发生在不同的细胞，肿瘤可以分为散发性肿瘤和家族性肿瘤。如基因突变发生在体细胞，可导致相应部位的肿瘤，这些肿瘤都属于散发性肿瘤。如基因突变发生在生殖细胞，则可导致家族性肿瘤。 绝大多数的恶性肿瘤（95%）是散发性肿瘤。目前所确定的家族性肿瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌及结直肠癌 。另外，食道癌和肝癌也有较强的遗传倾向。,遗传物质的改变1、癌基因的激活 癌基因的激
2、活可以因基因拷贝扩增或基因调控的改变而引起。,基因拷贝扩增（hsr）,Guan et al. Cancer Research 61:3806-9, 2001,基因拷贝扩增（DM）,Hu et al., Int. J. Cancer, 2004,基因拷贝扩增引起癌基因表达增高,cDNA Microarray Results,Ratio 2 means OVER-expression in H2M against H2P,14q32.1,0.24,0.38,0.47,PABPC1,Poly(A) binding protein, cytoplasmic 1,Hs.172182,7q32,0.17,
3、0.36,0.22,CPA4,Carboxypeptidase A4,Hs.93764,14q32,0.12,0.23,0.10,IFI27,Interferon, alpha inducible protein 27,Hs.278613,14q32.1,2.05,3.49,3.94,SERPINA1,Serine (or,cysteine,-,1,Hs.297681,6p21.3,3.23,3.38,2.68,C4B,Complement component 4B,Hs.278625,9q34.1-q34.3,3.65,4.60,13.95,ORM1,Orosomucoid,1,Hs.572
4、,5p14-p13,4.08,3.00,2.78,NPR3,Natriuretic,Hs.123655,8p21-p12,4.37,3.83,2.20,CLU,Clusterin,Hs.75106,10p13,6.49,6.25,2.61,VIM,Vimentin,Hs.297753,Chr,. Location,Trial 3,Trial 2,Trial 1,Symbol,Description ( Genes / EST ),Unigene,No.,Serine (or,),proteinase,inhibitor,A,1,3.23,1,peptide receptor C,Chr,Tri
5、al 2,Unigene,No.,Ratio 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2P,Hu et al. Oncogene, 2004,基因调控的改变引起癌基因表达增高,Hu et al., Oncogene, 2004,基因调控的改变,Primary HCC: 6/53 cases (11%)Metastatic HCC: 24/53 (45%),Hu et al., Oncogene, 2004,遗传物质的改变2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突变、基因拷贝缺失、启动子甲基化关闭基因表达及miRNA抑制基因表达等引起。,Dete
6、ction of DNA copy loss by CGH and array-CGH,Fu et al. Cancer research 2007,Down-regulation of PLCD1 is frequently detected in ESCC,Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy lossand methylation in PLCD1 promoter region,遗传性癌综合症视网膜母细胞瘤（RB）1971年，Knudson根据视网膜母细胞瘤的发生，提出了“两次击中理论”。1978年，Y
7、unis 根据13q14区带在视网膜母细胞瘤中的缺失，将Rb基因定位于13q14 。1986年Friend等克隆了Rb基因。着色性干皮病（XP）XP是一种核苷酸切除修复缺陷所致的疾病，7个与其发病相关的基因已被克隆。,家族性腺瘤性息肉病（FAP）一般在20岁左右发病，表现为多发性大肠腺瘤，如不治疗，部分腺瘤会恶变。1987年，Bodmer等通过遗传连锁分析将FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。,遗传性非息肉型结直肠癌（HNPCC）病人对大肠癌的易感性与MMR的基因突变有关。MMR基因主要功能是对错配的碱基进行修复。MSH2是第一个被克隆的HNPCC相关的基因。,遗传性乳腺癌（HB
8、C）HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遗传性乳腺癌相关的基因有BRCA1和BRCA2。,遗传性鼻咽癌遗传性鼻咽癌相关的易感基因已被曾益新院士科研组定位在4p15.1-4q12区。,Genome-Wide Association Study (GWAS),6p has been found to be associated with NPC,肿瘤易感基因与肿瘤发生的关系1、DNA修复缺陷与基因组不稳定性2 、G1/S checkpoint调控失调3、细胞凋亡机制缺陷4、启动子甲基化与基因关闭,如何区别散发性和家族性肿瘤家族史发病年龄明显提前易感基因突变,45,38,74,77,家族一,家族二,41,如何寻找肿瘤易感基因 ?最常用的方法是通过遗传连锁分析将候选基因定位于某一染色体的特定区带，一般会涵盖十几到几十个Mb。然后通过定位克隆找到易感基因。该方法的最大限制在于必须收集到好的家系。 家族性肿瘤的早期诊断与治疗,
